武田制藥闖入一場大考

氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 武月

銀屑病口服藥的療效標準，正在被快速拉高。

3個月前，強生的口服IL-23療法Icotyde順利獲批，正式入局中重度銀屑病。6月12日，武田制藥宣布，下一代口服高選擇性TYK2抑制劑zasocitinib，在三期頭對頭研究中完勝已獲批上市的TYK2抑制劑Sotyktu。

Icotyde主要終點是受試者達到PASI 90（銀屑病面積與嚴重程度指數改善90%），zasocitinib則將皮損完全清除的PASI 100設為主要終點，且最終數據大幅領先Sotyktu。結果顯示，16周時，超過35%的患者實現皮損完全清除（PASI 100），武田表示，zasocitinib在PASI 100上的表現較Sotyktu高出2.5倍以上，且差異達到統計學顯著。

當一款銀屑病口服藥把“完全清除皮膚”作為頭對頭研究的主要目標時，這就不再是簡單的療效比拼，更像是一場新的敘事——口服藥能否在生物制劑統治的銀屑病市場中撕開缺口？

Zasocitinib帶著頭對頭勝利的數據走向臺前，但武田的挑戰才剛剛開始。前有Sotyktu商業化遇冷的前車之鑒，后有Skyrizi等王牌生物制劑牢牢把持市場，再疊加定價、醫保準入、臨床用藥習慣等多重壁壘，武田正迎來一場覆蓋臨床、安全、商業化、渠道的綜合大考。

這不僅關乎這款新藥的商業價值，也影響著整個銀屑病賽道的未來格局走向。

卷向“完全清除”

在銀屑病藥物的臨床研究終點中，PASI代表皮損面積和嚴重程度指數，也是評估藥物療效的核心量化指標。

其中，PASI 75意味著皮損改善75%，是早期銀屑病口服藥普遍采用的基礎療效標準；PASI 90意味著皮損接近完全清除，代表著進階治療水平。Icotyde率先升級標準，將PASI 90定為核心終點，把口服藥的療效目標推向“皮損近乎清除”的新階段。

而PASI 100則代表著完全清除，是患者最直觀的訴求，也是臨床療效的天花板。武田選擇挑戰天花板。數據顯示，在LATITUDE Atlas這項隨機、雙盲試驗中，606名患者分別接受每日一次30毫克zasocitinib或6毫克Sotyktu。第16周時，超過35%的zasocitinib組患者實現PASI 100，而Sotyktu組的這一比例為14%左右，差異達到2.5倍以上。

此外，zasocitinib在所有關鍵次要終點上也展現了統計學優越性，包括第8周即出現早期療效優勢，這對提升患者治療依從性至關重要。

用武田炎癥疾病負責人Chinwe Ukomadu的說法，患者想要的是清晰皮膚，因此公司希望用更高療效門檻證明zasocitinib的價值。言下之意，武田不想做“跟口服藥比”的保守比較，而是要用生物制劑的標尺來丈量自己的口服藥。

將視線拉回到2022年，當時武田斥資40億美元首付款，并承諾最高20億美元銷售里程碑款項，合計最高60億美元收購相關資產，拿下處于臨床2期的zasocitinib，這筆交易在當時倍受市場質疑。

如今zasocitinib先后在3期臨床試驗中擊敗安慰劑、安進老牌口服藥Otezla，又在頭對頭研究中戰勝Sotyktu。然而，武田要證明的，遠不止這些。

前車之鑒

武田之所以將目標定得如此激進，一個原因在于，對技術優勢的自信。

武田曾多次強調，zasocitinib的核心優勢在于更高的TYK2選擇性，對TYK2的選擇性比其他JAK酶高出超過100萬倍，可實現對致病免疫途徑的24小時持續抑制，而Sotyktu的活性在一天內會衰減。

當然，更重要的原因是，它沒有退路。武田近年來一直在做業務重組和管線再聚焦，其需要一個重磅免疫炸彈，而Sotyktu的商業化已經證明，在競爭激烈的銀屑病市場，僅靠口服便利性遠遠不夠。

銀屑病市場一直處于生物制劑（IL-23抑制劑、IL-17抑制劑）的統治之下，口服小分子藥物早已上市，但始終難以撬動格局。

PDE4抑制劑療效不及生物制劑，傳統JAK抑制劑因安全性問題被反復警惕，TYK2抑制劑則被寄予厚望，市場曾預期Sotyktu峰值銷售額可達40億美元。

然而，現實遠低于預期。2023年，即獲批上市后第一年Sotyktu全球銷售額為1.7億美元，2024年為2.46億美元，2025年也不過2.91億美元。

問題出在哪里？核心在于兩點：療效不如生物制劑，準入壁壘嚴重。

療效層面，Sotyktu的PASI 75清除率在50%-60%間，PASI 90僅為27%-36%。這雖然優于Otezla，但與艾伯維Skyrizi等生物制劑（PASI 90可達80%-90%）相比差距明顯。德意志銀行對60名皮膚科醫生的調查顯示，在9種銀屑病療法中，Sotyktu的療效排名墊底，只有Otezla更差；而Skyrizi則被50%的醫生評為最佳。醫生訪談同樣揭示了這點：“口服藥物的效果確實比Otezla好得多，但能和生物制劑競爭嗎？絕對不可能。”

市場準入層面，Sotyktu更是舉步維艱。由于銀屑病市場被生物制劑長期統治，Sotyktu花費了很長時間才將醫保覆蓋率提升到約65%，且不得不支付更高的回扣比例。德意志銀行的調查顯示，超過六成皮膚科醫生對其定價與準入情況給出負面評價。這自然極大阻礙了商業化放量。

Sotyktu的市場化表現給武田敲響了警鐘，要想實現30-60億美元的峰值銷售，zasocitinib就必須實現全方位超越。對于武田來說，接下來要打的，是一場遠比臨床試驗更復雜的商業硬仗。

硬仗才剛開始

Icotyde與zasocitinib的突破，意味著口服銀屑病藥正在進入一個全新的競爭階段。但這場硬仗才剛剛開始。

對比全球銀屑病領域的標桿藥物Skyrizi，更能看清zasocitinib的實力邊界。Skyrizi在兩項核心三期試驗中，16周PASI 100應答率分別達到36.8%、51.0%，PASI 90穩定維持在75%的高位，長期療效也表現出色。

非頭對頭數據對比下，zasocitinib目前的16周PASI 100水平，與Skyrizi在UltIMMa-1中的36.8%基本持平，低于UltIMMa-2的51.0%。作為口服藥物，這無疑是重大突破，證明TYK2口服藥，在皮損完全清除這一指標上，已經摸到了頂級生物制劑的門檻。

但在PASI 90這類主流療效指標上，Skyrizi依舊保持明顯領先。武田此前公布的另一項三期數據顯示，zasocitinib 16周PASI 90可達 51.9%~61.3%，整體低于Skyrizi。

依從性層面的需求，則為口服藥留出了巨大空間。自免賽道的邏輯正處在一個劇變階段。在銀屑病等領域，以IL-17、IL-23為靶點的單抗（如Tremfya、Skyrizi）已將近乎完全的皮損清除率（PASI 90/100）推到天花板。單抗治療的療效卓越，但“打針”依然是患者長期依從性的最大阻礙。

強生此前公布的全球ENCOMPASS研究調查結果顯示，銀屑病會造成嚴重疾病負擔，并強調了患者更傾向于口服治療。調查結果表明，銀屑病會造成嚴重的疾病負擔，對患者的生活質量產生深遠影響，并強調了患者更傾向于口服治療。目前接受注射治療的患者中，91.2%表示愿意改用療效相當且安全性良好的新型口服治療方法。

顯然，強生是在為Icotyde“鋪路”。Icotyde、zasocitinib已經在療效層面證明了一件事，那就是口服藥也能不斷逼近生物制劑。對于部分依從性不佳的患者來說，一款療效接近生物制劑，同時又是每日口服的藥物，吸引力不言而喻。

只不過，一款口服藥物能否在生物制劑的激烈競爭中圈殺出重圍，轉化為巨大的商業成功，短期療效只是開端。口服藥想要在生物制劑壟斷的市場中站穩腳跟，還有多重難題待解：藥物能否在52周甚至更久的周期里，持續維持PASI 100的高療效？停藥后復發風險如何控制？長期安全性是否穩定、監管標簽是否存在限制？

除此之外，醫保支付、渠道準入要突破Skyrizi等老牌生物制劑構建的壁壘；扭轉皮膚科醫生多年形成的用藥習慣，引導臨床端轉向口服新藥，同樣阻力重重。

總之，武田正在闖入一場大考，一場從臨床到商業、從數據到市場、從醫生到患者的全方位挑戰。Zasocitinib的臨床成功已經寫好了前半程答案，但這場大考更艱難的挑戰，還在后面。

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