降脂藥再生變局，口服新勢力重塑“后他汀時代”

降脂藥賽道即將迎來新一輪權力更迭。

他汀類藥物統治了降脂市場整整四十年，但一個不可逆轉的趨勢已經顯現，PCSK9藥物正在從“二線替補”走向“一線主力”，儼然成為全球降脂藥舞臺的“新主角”，可需注射的高依從性門檻，還是制約了PCSK9藥物的發展。

如今，限制PCSK9藥物的最后一塊枷鎖已經被打開。7月16日，默沙東宣布PCSK9口服環肽新藥Enlicitide（商品名Lipfendra）獲得FDA批準上市，PCSK9藥物即將正式進入口服時代。

相關統計顯示，全球PCSK9藥物市場規模在2025年已突破50億美元，且仍呈高速增長趨勢。尤其是小核酸藥物新技術路線的崛起，進一步提升了PCSK9藥物對傳統降脂藥的替代速度；而口服藥的上市，則徹底抹平了他汀藥物的最后優勢。

但市場快速擴容的同時，全球獲批的PCSK9藥物數量已提升至9款，且其中4款由中國藥企研發，這場“后他汀時代”的競爭正進入前所未有的白熱化階段。

01

從“革命”到“天花板”

要理解PCSK9藥物的崛起，必須先回望那個屬于他汀的時代。

1976年，日本科學家遠藤章在真菌“桔青霉”中，分離出了一種能強力抑制膽固醇合成的物質，命名為美伐他汀。但在后續的動物實驗中，美伐他汀被發現可能導致狗的小腸發生畸形。出于安全考慮，其東家三共制藥在1980年決定放棄開發。

在遠藤章發現美伐他汀的兩年后，美國默克公司的阿爾弗雷德·阿爾伯茨（Alfred Alberts）團隊，從土壤的土曲霉發酵液中成功提取出一種有效的HMG-CoA還原酶抑制劑，他們將其命名為洛伐他汀。經過雙盲臨床試驗，洛伐他汀被證實能使總膽固醇和“壞膽固醇”（LDL-C）水平分別下降了32%和39%。

對于當時的降脂藥賽道而言，他汀藥物療效卓越。1987年，洛伐他汀正式獲得FDA批準上市，成為人類歷史上第一個他汀類藥物，并開啟了名為“他汀”的時代。

此后的十幾年間，普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等一系列他汀類藥物相繼問世。他汀的應用使心血管疾病的死亡率總體下降了約20%，被科學家譽為“降低膽固醇的青霉素”。后續4S研究、CARE研究、LIPID研究等一系列大規模隨機對照試驗，將他汀類藥物推上了降脂治療的“王座”。

輝瑞的阿托伐他汀（立普妥）更是曾創造136億美元的銷售峰值，在專利期內的累計銷售額超過1000億美元。它不僅是首個年銷售額破百億美元的“超級重磅炸彈”，還連續7年維持了百億美元的年銷售額水平。

圖：輝瑞立普妥歷史銷售情況，來源：渤海證券

然而，王座之下亦有裂痕。

隨著他汀藥物的廣泛使用，其局限性也日益暴露。首先是療效天花板，他汀的降脂效果存在劑量依賴性，但劑量翻倍卻僅能帶來約6%的LDL-C額外降幅，臨床上存在大量“他汀治療后血脂仍不達標”的患者。其次是耐受性問題，約10%至20%的患者對他汀治療效果不佳或無法耐受，肌肉酸痛、轉氨酶升高等不良反應迫使不少患者中斷治療。

這些局限性使得“他汀藥物”走到了一個十字路口。醫學界仍需更強效、更安全、更便捷的降脂新方案。

02

PCSK9的“降維打擊”

PCSK9靶點的發現，為降脂治療打開了一扇全新的大門。

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一種由肝細胞合成的絲氨酸蛋白酶，其核心功能是降解低密度脂蛋白受體（LDLR）。PCSK9藥物通過抑制PCSK9與LDLR的結合，提升LDLR的數量，從而增強肝臟清除血液中LDL-C的能力。

圖：PCSK9作用原理，來源：國元證券

2015年，安進的依洛尤單抗（Repatha）和賽諾菲的阿利西尤單抗（Praluent）先后獲批上市，PCSK9藥物正式登上歷史舞臺。與需要每日口服的他汀不同，PCSK9單抗采用皮下注射，給藥頻率為每2周至每月一次。更重要的是，其降脂效果遠超他汀，如Repatha可使LDL-C降低約70%。

這種“降維打擊”不僅體現在療效上，更體現在作用機制的革新上。他汀通過抑制膽固醇合成來降脂，而PCSK9藥物通過增強LDL受體的清除能力來降脂——兩者機制互補，可以聯合使用。對于他汀治療后血脂仍不達標的患者，PCSK9藥物提供了強有力的“第二槍”。

但最為關鍵的是，PCSK9藥物具備顛覆他汀藥物，成為“一線用藥”的潛力。隨著FOURIER、ODYSSEY Outcomes等大型心血管結局研究（CVOT）相繼證實PCSK9藥物能顯著降低主要不良心血管事件，PCSK9藥物在國內外指南中的地位不斷前移，已從“他汀治療后不達標者的選擇”升級為“高危患者的直接選項”。

PCSK9藥物，正在書寫屬于它的新時代。

03

烽煙漸起

隨著PCSK9藥物的入局者增多，市場競爭格局也愈發復雜，正經歷從“龍頭獨大”到“多元共競”的結構性轉變。

在最為成熟的單抗路線中，已經逐漸形成群雄逐鹿的競爭格局。截至目前，國內共有6款PCSK9單抗藥物獲批，除Repatha與Praluent這兩大頭部藥物外，信達生物、恒瑞醫藥、康方生物、君實生物四大力量集中突圍。

信達生物的托萊西單抗于2024年12月進入國家醫保，成為中國首個納入國家醫保的本土原研PCSK9藥物。恒瑞醫藥的瑞卡西單抗于2025年1月獲批上市，是全球首個超長效PCSK9靶向單抗，其450mg劑量可實現12周給藥一次，極大地提升了患者依從性。君實生物、康方生物的PCSK9單抗也已獲批上市，參與競爭。

這意味著，PCSK9單抗賽道，正經歷從“進口壟斷”走向“國產替代”的過渡，同時價格競爭日趨激烈。較早獲批的Repatha與Praluent早已進入醫保，單價降至每支300元以內。托萊西單抗納入醫保后降價幅度近50%。

可以預見，隨著更多國產單抗的加入，單抗市場的價格戰將進一步白熱化。迫于競爭壓力，賽諾菲已于2025年8月宣布Praluent退出中國市場，這也從側面印證PCSK9賽道的殘酷競爭。

如果說單抗是對他汀的“降維打擊”，那么siRNA療法就是對單抗的“有效補充”。

2021年，諾華的英克司蘭（Leqvio）獲批上市，成為全球首款靶向PCSK9的siRNA藥物。其核心優勢在于給藥頻率的顯著降低，首次給藥后3個月再注射一次，之后每半年注射一次即可。“一針管半年”的超長效設計，將患者的用藥負擔降到了最低。療效方面，英克司蘭可使LDL-C降低33%-35%。雖然降幅不及部分單抗，但其極致的便捷性正在重塑患者的用藥選擇。

銷售數據印證了這一趨勢。英克司蘭2022年銷售額僅為1.12億美元，2025年全年銷售額已經達到11.98億美元，成功躋身“重磅炸彈”藥物行列。2025年12月，英克司蘭正式被納入中國國家醫保目錄，將進一步加速其在中國市場的放量。

圖：三大PCSK9藥物銷售情況（億美元）

當前，PCSK9藥物市場呈現出“單抗主導、siRNA追趕”的格局。兩種技術路線各有優劣：單抗降脂幅度更大、起效更快；siRNA給藥頻率更低、依從性更高。

未來誰主沉浮，取決于臨床指南的傾斜、醫保支付的力度以及患者偏好的演化。但可以確定的是，PCSK9賽道的“蛋糕”正在越做越大，接下來就看各家藥企如何劃分了。

04

口服藥是PCSK9的“新風口”

盡管PCSK9藥物的療效已經足夠“驚艷”，但“需要打針”始終是其最大的軟肋。尤其是對于需要終身用藥的慢性病患者而言，注射給藥帶來的心理負擔和操作不便，是影響長期依從性的重要因素。基于此，口服PCSK9藥物極有可能成為破局關鍵，有望從根本上解決這一問題。

曾開創“他汀時代”的默沙東，是口服PCSK9藥物的領跑者。2025年12月，默沙東宣布口服大環肽PCSK9抑制劑Enlicitide獲得FDA優先審評資格。今年7月16日，Enlicitide正式獲得FDA批準上市，成為全球首個獲批的口服PCSK9藥物。美國定價為315 美元/30天療程（約10.5 美元/天），顯著低于同類注射制劑 。

Enlicitide是一款口服可利用的大環肽，分子量為1612，體內很難清除，主要依靠腎臟代謝。在此前的兩項III期臨床研究（CORALreef Lipids和CORALreef HeFH）中，Enlicitide均取得成功。

數據顯示：Enlicitide可在24周內顯著降低LDL-C約56%，且療效在一年觀察期內持續穩定；超過67.5%的患者達到指南推薦的嚴格降脂目標。最令人驚艷的是患者依從性，作為每日一次的口服制劑，用藥依從性高達97%。

圖：Enlicitide臨床數據

當然，Enlicitide并非PCSK9口服藥物的唯一入局者。在默沙東身后，則是阿斯利康小分子口服AZD0780的窮追不舍。

2025年9月，AZD0780在中國啟動III期臨床試驗。其IIb期PURSUIT數據顯示：在標準他汀治療基礎上，每日一次30mg的AZD0780治療12周后，LDL-C較安慰劑組降低50.7%；84%用藥組患者達到指南推薦的LDL-C目標值（<70mg/dL），而安慰劑組僅為13%。

極為明顯的口服優勢，有望幫助口服PCSK9藥物迅速成為現象級爆款，將對整個降脂藥市場產生深遠影響。

首先，患者群體將大幅擴容。對于他汀治療效果不佳、不耐受或不愿注射的患者，口服PCSK9藥物提供了一個高效便捷的新選擇。口服劑型有望將PCSK9藥物從“重癥患者專屬”拓展為“廣泛人群可用”。

其次，競爭維度將從“療效比拼”轉向“依從性之爭” 。當療效差異縮小，患者更在意的將是“每天吃一片藥”還是“定期去醫院打針”。口服藥的便捷性優勢將直接轉化為市場優勢。

第三，給藥方式的多元化將催生更復雜的定價和醫保博弈。單抗、siRNA、口服藥三種劑型同臺競技，藥企需要在療效、便捷性和價格之間找到新的平衡點。

最終，PCSK9藥物市場將形成小分子、抗體、siRNA、環肽乃至體內基因編輯等多種藥物形式同臺競爭的格局。降脂藥賽道正在從“他汀時代”步入一個更加多元、更加精彩的新時代。

對于患者而言，這無疑是最好的時代。從每日一片他汀，到每月一針單抗，到半年一針siRNA，再到每日一片口服PCSK9藥物，降脂治療的選擇從未如此豐富，心血管健康的守護從未如此觸手可及。