Cell?Biomaterials|重磅綜述：破解血腦屏障遞送難題-聚焦超聲（FUS）聯(lián)合非病毒基因遞送技術(shù)

血腦屏障（BBB）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的天然保護(hù)屏障，卻嚴(yán)重阻礙藥物與基因遞送，成為腦腫瘤、神經(jīng)退行性疾病治療的核心瓶頸；傳統(tǒng)病毒載體存在免疫原性、不可重復(fù)給藥等缺陷，而非病毒載體安全靈活但遞送效率偏低，亟需無創(chuàng)、精準(zhǔn)、可重復(fù)的遞送新技術(shù)。

弗吉尼亞大學(xué)Richard J. Price教授等人研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)綜述聚焦超聲（FUS）聯(lián)合微泡介導(dǎo)血腦屏障可逆開放的技術(shù)原理與優(yōu)勢(shì)，系統(tǒng)梳理脂質(zhì)、聚合物等非病毒載體的遞送特性，解析跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胞內(nèi)釋放機(jī)制，對(duì)比MRI引導(dǎo)與便攜超聲系統(tǒng)的臨床適配性，探討在腦腫瘤、神經(jīng)疾病中的應(yīng)用潛力，并分析當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來轉(zhuǎn)化方向，為中樞疾病精準(zhǔn)基因治療提供新策略。相關(guān)內(nèi)容以“Focused ultrasound is poised to take non-viral gene therapies to the blood-brain barrier—And beyond”為題發(fā)表在《Cell Biomaterials》。

【主要內(nèi)容】

中樞遞送的雙重困境

圖1：血腦屏障與血腫瘤屏障

血腦屏障由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞緊密構(gòu)成，緊密連接與外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白層層設(shè)防，幾乎阻斷所有大分子藥物；而腦腫瘤形成的血腫瘤屏障（BTB）更復(fù)雜，血管結(jié)構(gòu)紊亂、通透性不均、間質(zhì)高壓，導(dǎo)致藥物遞送異質(zhì)性強(qiáng)、效率極低。雙重屏障疊加，成為中樞疾病藥物遞送的核心障礙。

圖2 聚焦超聲開放血腦屏障的物理機(jī)制

超聲（FUS）聯(lián)合微泡可逆開放血腦屏障的物理原理：超聲經(jīng)壓電轉(zhuǎn)換聚焦于靶點(diǎn)，誘導(dǎo)微泡穩(wěn)定空化，通過剪切力開放緊密連接、增強(qiáng)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)；同時(shí)展示空化監(jiān)測(cè)技術(shù)，區(qū)分安全穩(wěn)定空化與危險(xiǎn)慣性空化，保障遞送可控性與安全性。安全靈活的“基因運(yùn)輸車”

圖3 非病毒納米載體遞送機(jī)制

脂質(zhì)（LNP）與聚合物（PoN）兩類非病毒納米載體的設(shè)計(jì)、組成及細(xì)胞遞送機(jī)制：LNP 由可電離脂質(zhì)、膽固醇等構(gòu)成，通過內(nèi)體逃逸釋放基因；聚合物載體靠質(zhì)子海綿效應(yīng)破膜，二者均具可修飾、低免疫原、可重復(fù)給藥優(yōu)勢(shì)，適配FUS介導(dǎo)的腦內(nèi)遞送。

圖4：FUS增強(qiáng)T細(xì)胞治療的腫瘤微環(huán)境調(diào)控

FUS增強(qiáng)T細(xì)胞治療的核心機(jī)制：聚焦超聲開放BBB后，可通過基因遞送重塑腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)T細(xì)胞遷移、外滲、浸潤(rùn)并維持效應(yīng)功能，同時(shí)克服免疫抑制、基質(zhì)屏障、血管異常等阻礙，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等實(shí)體瘤免疫治療提供新思路。

圖5：聚焦超聲介導(dǎo)的遞送全流程

對(duì)比MRI引導(dǎo)（MRgFUS）與便攜超聲（ThUS）系統(tǒng)的臨床適配性：MRgFUS精度高但成本高、重復(fù)受限；便攜超聲低成本、床旁可用、支持多給藥路徑，適配非病毒載體重復(fù)治療需求，推動(dòng)中樞疾病基因治療的普及化。

【全文總結(jié)】

本文系統(tǒng)闡述了聚焦超聲（FUS）聯(lián)合非病毒基因遞送技術(shù)，如何破解血腦屏障/血腫瘤屏障的遞送難題：從BBB的生理屏障困境，到聚焦超聲無創(chuàng)精準(zhǔn)開放的核心機(jī)制，再到脂質(zhì)/聚合物納米粒等非病毒載體的遞送優(yōu)勢(shì)，逐步拆解技術(shù)邏輯；同時(shí)解析該技術(shù)在腫瘤微環(huán)境重塑、信號(hào)通路靶向、診療一體化中的應(yīng)用價(jià)值，明確其在腦腫瘤、神經(jīng)退行性疾病治療中的巨大潛力。這項(xiàng)融合超聲物理、材料科學(xué)與基因治療的突破性技術(shù)，以無創(chuàng)、精準(zhǔn)、安全、可重復(fù)的核心優(yōu)勢(shì)，為攻克中樞疾病治療瓶頸提供全新策略，未來隨著便攜化、智能化技術(shù)的迭代，有望加速臨床轉(zhuǎn)化，惠及更多患者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00117-0

來源：BioMed科技