中和抗體發生率高達80%：輝瑞首次公布p40/TL1A雙抗臨床結果

當前大多數炎癥性腸病（IBD）患者無法通過現有單藥治療實現疾病控制，生物制劑在52周治療后的臨床和內鏡緩解率僅為30-40%。

這其中靶向p40（IL-12/IL-23）的抗體Ustekinumab已獲批，基于控制適應性免疫的Th1/Th17軸，已經展現一定療效。而IBD領域的下一代潛力靶點，調控先天+適應性免疫、黏膜修復和纖維化，兩者的聯合療法或雙抗成為下一個研發熱點。

這其中輝瑞和Telavant合作開發了全球首個p40/TL1A雙抗PF-07261271，2023年羅氏以72.5億美元收購Telavant公司，除了獲得TL1A單抗RVT-3101以外，還獲得了與輝瑞就 p40/TL1A 雙抗（RO7837195）進行全球合作的選擇權。

目前該款產品已經在既往常規和/或高級療法治療失敗的，中度至重度活動性潰瘍性結腸炎啟動一項二期臨床試驗（NCT06979336）。同時在剛剛結束的DDW 2026（消化疾病周）會議上，輝瑞則首次公布了PF-07261271的臨床前和一期臨床結果。

PF-07261271采用1+1的全長非對稱結構，重鏈采用"Knobs-into-holes"技術進行構建，輕鏈采用crossmAb技術防止錯配，與p40和TL1A的親和力分別達到0.1nM和0.3nM級別。

PF-07261271對TL1A通路的抑制最強（亞納摩爾級別），對IL-12/IL-23抑制也在低納摩爾級別，顯示三重強效阻斷。

用IL-12、IL-15、IL-18和TL1A混合刺激T細胞，24小時后檢測IFN-γ抑制作用顯示，p40×TL1A雙特異性抗體對IFN-γ的抑制，顯著優于單獨抗p40或抗TL1A，證明了雙重阻斷的協同效應。

使用抗CD3/CD28、LPS和免疫復合物刺激全血，誘導內源性IL-12和TL1A釋放，PF-07261271同樣對多個細胞因子實現最大抑制。

使用QSP模型預測的內鏡評分分布，PF-07261271雙重阻斷在實現內鏡評分0-1（緩解/接近緩解）的患者比例，顯著優于任一單靶點治療。

基于臨床前的優異表現，PF-07261271已經在健康志愿者中完成一項I期研究（NCT05536440），總體安全且耐受性良好。

截止到報告期，35位受試者招募參加臨床。安全性方面，所有不良事件均為輕度或中度，未報告嚴重或致命性不良事件。所有報告的注射部位反應均為輕度，且無需治療即可在一天內消退。

但是值得注意的是，所有患者中均出現了ADA效應，同時中和抗體發生率高達80%以上，但未觀察到具有臨床意義的免疫不良反應。

然而ADA始終是TNFα和TL1A靶點上的雙抗開發的難題，強生，艾伯維、安進、阿斯利康、輝瑞和羅氏等多個公司的相關雙抗，均因為ADA過高而停止研發。

以安進的TNF-α/TL1A雙特異性抗體AMG 966為例，在針對健康志愿者的首次人體臨床研究中，盡管在T細胞檢測中觀察到的T細胞表位較少，但AMG 966 在54名受試者中的53名（98.1%）體內引發了抗藥物抗體（ADA）。這些ADA具有中和作用，并能夠結合AMG 966的所有結構域。ADA的產生與藥物暴露量的下降相關。

體外研究表明，在特定的藥物與靶標比例下，AMG 966與TNFα和TL1A形成大型免疫復合物，部分恢復了去糖基化Fc結構域與FcγRIa和FcγRIIa的結合能力，從而導致ADA的形成，這也成為此類游離態多聚抗原靶點抗體開發的重大挑戰。

藥物動力學結果顯示，PF-07261271在75 mg 皮下注射及以上劑量，觀察到對IL-12/IL-23和TL1A通路的近完全抑制，這支持了75 mg作為潛在的有效劑量下限，同時PD效應持續時間與PK半衰期一致，支持每4周給藥。

藥代動力學方面結果顯示，PF-07261271半衰期約2-3周，與典型IgG1抗體一致，支持每4周（Q4W）或每8周（Q8W）的給藥方案，線性PK特征提示靶點介導的藥物處置（TMDD）在測試劑量范圍內不顯著。

作為全球首款p40/TL1A雙抗基于以上結果，為PF-07261271正在進行的IIb期UC試驗（NCT06979336）提供了堅實的劑量選擇和安全性基礎。如果IIb期在內鏡緩解率上驗證QSP模型的預測，PF-07261271有望成為IBD治療領域的新一代雙特異性抗體標桿，但ADA的高發生率則仍然成為PF-07261271邁過生死關的首要挑戰，值得關注。

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