《細(xì)胞》：顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知！耶魯科學(xué)家首次證實，心臟“小大腦”是決定心臟功能和抗壓能力的關(guān)鍵中樞

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在研究心腦軸通訊時，科學(xué)家們普遍將目光集中在外部自主神經(jīng)回路，如迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)的傳出分支，對心血管生理的調(diào)節(jié)上。但其實，心臟內(nèi)部也存在著高度復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，心臟內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)（ICNS），它甚至被形象地稱為心臟上的“小大腦”。

在既往研究中，ICNS常被簡單視為副交感神經(jīng)的被動中繼站，目前針對心律失常或血管迷走性暈厥的神經(jīng)調(diào)控治療對ICNS的干預(yù)往往缺乏細(xì)胞層面的特異性。這種認(rèn)知上的不足也帶來臨床實踐與理論基礎(chǔ)之間的矛盾。

今日，《細(xì)胞》雜志發(fā)表了來自耶魯大學(xué)科研團(tuán)隊的論文，研究者們顛覆了ICNS僅作為單純副交感中繼站的傳統(tǒng)認(rèn)知，首次揭示了ICNS內(nèi)部存在兩類基因型和功能截然不同的神經(jīng)元亞群（Npy?與Ddah1?）， 它們分別主導(dǎo)心臟的基礎(chǔ)功能維持與極端壓力下的電生理穩(wěn)定。

由于ICNS在小鼠心臟中僅有約1000個神經(jīng)元，極其稀疏，研究者建立了Baf53bL10-GFP特殊小鼠模型，以泛神經(jīng)元方式標(biāo)記所有ICNS細(xì)胞，從多個樣本中最終提取到了2870個ICNS神經(jīng)元細(xì)胞用于分析。

經(jīng)高靈敏單細(xì)胞RNA測序，研究者發(fā)現(xiàn)，幾乎所有ICNS神經(jīng)元都缺乏經(jīng)典的交感或感覺標(biāo)記物，而是表現(xiàn)出高度特化的分子特征。

最關(guān)鍵的是，測序結(jié)果將ICNS明確劃分為兩大主要亞群：一類表達(dá)Npy（同時共表達(dá)Ptger3和Ntrk1），另一類表達(dá)Ddah1（共表達(dá)Dbh和Chodl），并通過原位雜交技術(shù)證實了這兩種亞群在解剖學(xué)上幾乎不重疊。

通過熒光報告病毒追蹤和組織透明化技術(shù)，研究者觀察到，Npy?ICNS神經(jīng)纖維廣泛分布于整個心臟，密集支配竇房結(jié)、房室結(jié)、心室及主動脈根部； 相反，Ddah1?ICNS神經(jīng)元的投射區(qū)域極其局限，主要集中在左心房、肺靜脈口、肺動脈和房室結(jié)，并且在神經(jīng)節(jié)內(nèi)部形成了致密的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

研究者實驗發(fā)現(xiàn)，激活Npy?神經(jīng)元能迅速降低心率，而激活Ddah1?神經(jīng)元則毫無反應(yīng)；特異性消融Npy?神經(jīng)元，動物會完全喪失對苯腎上腺素誘導(dǎo)或迷走神經(jīng)電刺激引發(fā)的副交感降心率反射，且這些小鼠在幾天后就會死于進(jìn)行性心力衰竭。

反之，消融Ddah1?神經(jīng)元并不會影響小鼠在靜息狀態(tài)下的心率和生存；然而，一旦施加物理束縛、37°C慢性熱暴露或注射腎上腺素聯(lián)合咖啡因等極端生理/心理壓力，這些小鼠迅速發(fā)生惡性心律失常并死于心臟驟停。

分析機制發(fā)現(xiàn)，Npy?神經(jīng)元在直接接收迷走副交感神經(jīng)傳出輸入的同時，也參與血流動力學(xué)調(diào)控。Npy?神經(jīng)元具備動態(tài)收縮主動脈根部的能力，且這種機械調(diào)節(jié)不依賴于經(jīng)典的NPY受體通路。

Ddah1?神經(jīng)元則直接接收來自星狀神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)突觸輸入，在交感神經(jīng)過度激活引發(fā)心臟電風(fēng)暴時，Ddah1?充當(dāng)了關(guān)鍵的局部“緩沖器”或保護(hù)性感覺元件，提高小鼠在交感神經(jīng)極限負(fù)荷下的存活率，避免發(fā)生致命的房室分離。

本研究首次明確ICNS是決定心臟功能和個體存活的關(guān)鍵中樞，這一雙重神經(jīng)架構(gòu)為未來開發(fā)精準(zhǔn)的“細(xì)胞特異性神經(jīng)調(diào)控療法”提供了清晰的機制藍(lán)圖。 例如，當(dāng)前針對心房顫動的肺靜脈射頻消融術(shù)是盲目的物理破壞，未來若能開發(fā)出專門靶向保護(hù)性Ddah1?ICNS神經(jīng)元的激活藥物或基因療法，將有可能在不破壞正常心電傳導(dǎo)的前提下，極大提升高危患者在面對心肌缺血或極度精神壓力時的心臟穩(wěn)定性，從而有效預(yù)防心源性猝死。

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參考資料：

[1]Xu QJ, Applegate MC, Hsu IY, et al. The intrinsic cardiac nervous system is essential for cardiac function and survival. Cell. 2026;189:1-17. doi:10.1016/j.cell.2026.06.040

本文作者丨代絲雨