Nature Communications| 新型免疫誘導(dǎo)型TCR樣抗體（iTabs）的發(fā)現(xiàn)為自身免疫病治療開(kāi)辟新途徑

近期，由大阪大學(xué)領(lǐng)銜的多機(jī)構(gòu)研究團(tuán)隊(duì)在《自然·通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了一項(xiàng)突破性進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)新型抗體——免疫誘導(dǎo)型TCR樣抗體（immune-induced TCR-like antibodies, iTabs），這類(lèi)抗體能特異性識(shí)別抗原肽-MHC II類(lèi)分子復(fù)合物，并通過(guò)阻斷T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別來(lái)精準(zhǔn)調(diào)控輔助性T細(xì)胞應(yīng)答。該研究為開(kāi)發(fā)抗原特異性的自身免疫病治療策略提供了全新思路。

輔助性T細(xì)胞（CD4+ T細(xì)胞）的抗原特異性應(yīng)答在適應(yīng)性免疫中發(fā)揮核心作用，但其過(guò)度活化會(huì)導(dǎo)致自身免疫病、過(guò)敏等病理狀態(tài)。目前，如何在不破壞整體免疫功能的前提下，精準(zhǔn)抑制針對(duì)特定抗原的T細(xì)胞應(yīng)答，仍是免疫學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。T細(xì)胞通過(guò)TCR識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的抗原肽-MHC II類(lèi)分子（pMHC II）復(fù)合物，這是免疫應(yīng)答啟動(dòng)的"第一信號(hào)"。理論上，靶向特定pMHC II復(fù)合物的抗體可阻斷該識(shí)別過(guò)程，但這類(lèi)抗體在生理免疫應(yīng)答中的產(chǎn)生機(jī)制及功能意義此前尚不清楚。

主要研究發(fā)現(xiàn)

1. iTabs的發(fā)現(xiàn)與鑒定

Kishida等人在研究雞卵清溶菌酶（HEL）蛋白免疫的小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，免疫血清中存在一類(lèi)特殊抗體：它們不結(jié)合游離的HEL蛋白或HEL肽段，而是特異性識(shí)別HEL肽段與MHC II類(lèi)分子（I-Ak）形成的復(fù)合物。這些抗體能夠有效阻斷3A9 TCR（HEL特異性TCR）與pMHC II的結(jié)合。

研究證實(shí)，這類(lèi)抗體在針對(duì)多種抗原（包括HEL和髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白PLP）的輔助性T細(xì)胞應(yīng)答中均可產(chǎn)生，被命名為免疫誘導(dǎo)型TCR樣抗體（iTabs）。

2. iTabs產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：側(cè)翼殘基的關(guān)鍵作用

研究揭示了一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制：只有當(dāng)免疫原包含抗原肽的側(cè)翼殘基（flanking residues, FR）時(shí)，才能誘導(dǎo)iTabs的產(chǎn)生。具體發(fā)現(xiàn)包括：

• 使用包含側(cè)翼殘基的HEL肽段（HEL48-64，F(xiàn)R+）免疫小鼠可誘導(dǎo)高滴度iTabs；

• 而僅使用核心表位肽段（HEL48-61或HEL48-62，F(xiàn)R-）免疫則無(wú)法誘導(dǎo)iTabs；

• 在側(cè)翼殘基中引入突變（如W62A/W63A）會(huì)消除iTabs的誘導(dǎo)能力。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析（晶體結(jié)構(gòu)解析）進(jìn)一步揭示，iTab Fab片段同時(shí)識(shí)別HEL肽段的側(cè)翼殘基（特別是W62和W63）和MHC II類(lèi)分子的α/β鏈，形成三元復(fù)合物（MHC-II-HEL peptide-iTab Fab）。這種"雙識(shí)別"模式解釋了iTabs的高度特異性。

3. iTabs的免疫調(diào)節(jié)功能

功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)iTabs具有強(qiáng)大的抗原特異性免疫抑制能力：

• 體外實(shí)驗(yàn)：iTabs可劑量依賴(lài)性地抑制3A9 TCR報(bào)告細(xì)胞的NFAT活化及IL-2產(chǎn)生；

• 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：在遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH）模型中，單克隆iTab（11-72）處理顯著抑制了HEL特異性T細(xì)胞應(yīng)答；

• 作用機(jī)制：iTabs通過(guò)空間位阻阻斷TCR與pMHC II的相互作用，而非引起pMHC II的內(nèi)化或降解。

4. 在自身免疫病模型中的治療潛力

研究在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）——一種多發(fā)性硬化癥的動(dòng)物模型——中驗(yàn)證了iTabs的治療價(jià)值：

• 治療性應(yīng)用：抗PLP iTab（2036）處理可顯著減輕PLP肽段誘導(dǎo)的EAE臨床癥狀；

• 預(yù)防性策略：使用包含側(cè)翼殘基且TCR識(shí)別位點(diǎn)突變的PLP肽段（FR+但TCR無(wú)法識(shí)別）免疫小鼠，可誘導(dǎo)內(nèi)源性抗PLP iTabs產(chǎn)生，從而預(yù)防EAE發(fā)生；

• 機(jī)制驗(yàn)證：這些保護(hù)效應(yīng)與iTabs阻斷PLP特異性T細(xì)胞活化、減少炎性細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-17等）產(chǎn)生直接相關(guān)。

iTab：一種天然的“競(jìng)爭(zhēng)性鎖止器”

總之，該研究首次系統(tǒng)闡明了生理?xiàng)l件下TCR樣抗體的產(chǎn)生規(guī)律，揭示了抗原肽側(cè)翼殘基在調(diào)控免疫應(yīng)答中的新功能。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為側(cè)翼殘基主要影響MHC結(jié)合或抗原加工，而本研究證明其也是iTabs識(shí)別的關(guān)鍵表位，拓展了對(duì)免疫應(yīng)答調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)。盡管該研究取得了重要突破，但仍有一些問(wèn)題有待進(jìn)一步探索：如iTabs在人體免疫應(yīng)答中的產(chǎn)生規(guī)律及與疾病進(jìn)程的關(guān)系、長(zhǎng)期安全性（如是否會(huì)引起免疫復(fù)合物沉積等）等尚需驗(yàn)證以及如何優(yōu)化肽段疫苗設(shè)計(jì)以在人體中高效誘導(dǎo)保護(hù)性iTabs仍是挑戰(zhàn)等。

參考文獻(xiàn)：

Kazuki Kishida et al, Immune-induced TCR-like antibodies regulate specific T cell response in mice, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-71384-1。