T細胞免疫療法的心臟毒性

引言

嵌合抗原受體T細胞療法處于個性化癌癥治療的前沿，代表了T細胞免疫療法的新前沿。過去15年間，該治療策略的應用已從單例患者病例報告發展到針對白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤患者的大規模隨機臨床試驗。過去4年發表的隨機臨床試驗顯示，對于復發或難治性大B細胞淋巴瘤或多發性骨髓瘤患者，CAR-T療法在無進展生存期和總生存期方面優于歷史上的標準化療免疫治療方案。此外，與傳統療法不同，CAR-T療法僅需一次治療，工程化T細胞在血液循環中持續存在，提供持續的抗腫瘤活性。截至目前，已有七種CAR-T療法獲得FDA批準，超過34,000名患者接受了這些治療。隨著眾多正在進行的隨機臨床試驗探索CAR-T療法在實體瘤甚至腫瘤學以外領域（如自身免疫性疾病）的應用，可用療法和批準適應癥的數量將持續增長。除CAR-T療法外，其他基于T細胞的療法也在擴展，包括雙特異性抗體療法、T細胞受體工程化T細胞療法和腫瘤浸潤淋巴細胞療法，每種療法都具有獨特的機制和應用。

不幸的是，CAR-T療法誘導的工程化、超活化免疫反應會導致過度炎癥狀態，從而損害“旁觀者”器官，包括心臟。這一不良效應在新興T細胞療法中日益受到關注，突顯了心臟腫瘤學的最終挑戰——在不影響治療性抗腫瘤效應的前提下最大限度地減少心臟毒性。

一、T細胞免疫療法

基于T細胞的癌癥療法的發展建立在T細胞免疫學的基礎原理之上。在對突變細胞的天然免疫應答中，表位特異性TCR識別主要組織相容性復合體（MHC，在人類中稱為人類白細胞抗原HLA）上呈遞的突變或異常表達蛋白。這些腫瘤相關抗原包括腫瘤特異性表位和惡性腫瘤廣泛表位。當TCR與相應的同源抗原結合時，T細胞經歷克隆擴增和激活，導致細胞因子釋放，這一步驟在心臟毒性的發展中至關重要。最終，這些克隆擴增的T細胞識別腫瘤細胞表面或MHC I類分子上呈遞的相同腫瘤相關抗原，釋放顆粒酶和穿孔素，引起靶向細胞死亡。

CAR-T細胞

CAR-T療法利用細胞和基因工程放大T細胞介導的癌細胞殺傷能力。簡而言之，從患者體內抽取循環T細胞，進行惡性腫瘤特異性CAR的基因轉移，然后通過“過繼轉移”過程回輸到患者體內。涉及慢病毒載體或含mRNA納米顆粒的前沿技術未來可能使這一基因轉移過程在患者體內完成，從而避免體外制備和回輸的需要。進入體內后，CAR-T細胞植入、增殖并靶向特定的腫瘤相關抗原，導致癌細胞死亡。CAR-T細胞在體外和體內的大量擴增及其對癌癥特異性腫瘤相關抗原的有效靶向，是相對于攜帶多樣化TCR庫且被編程為避免自身反應性從而有效抑制抗腫瘤反應的天然免疫系統的明顯優勢。

T細胞銜接器

T細胞銜接器是利用連接子將兩種抗體的抗原結合域——一種針對T細胞蛋白（最常見的是CD3），另一種針對腫瘤細胞抗原（如CD19）——結合起來的工程化分子。因此，雙特異性抗體將靶腫瘤細胞和天然T細胞拉近，以促進腫瘤細胞的殺傷。

T細胞受體工程化T細胞

TCR-T細胞使用轉基因TCR靶向特定抗原，而CAR-T細胞則利用單克隆抗體的抗原識別能力。因此，TCR-T細胞通過MHC限制性抗原識別識別靶肽。這一差異意味著TCR-T細胞可以檢測在MHC上加工和呈遞的胞內抗原，擴大了潛在靶點的庫。TCR-T療法還利用了TCR生物學的高靈敏度，僅需一個抗原分子即可導致T細胞激活，并使用天然胞內TCR機制傳播下游信號。然而，與CAR-T細胞不同，TCR-T細胞沒有工程化的共刺激域為T細胞激活提供第二信號。因此，TCR-T療法通常需要添加IL-2以增強T細胞激活和增殖。

腫瘤浸潤淋巴細胞

TIL療法使用從腫瘤微環境中分離的T細胞靶向癌癥，這些T細胞已被證明可識別多種腫瘤抗原。切除腫瘤后，T細胞被分離并用IL-2擴增。這些T細胞隨后與靶腫瘤細胞共培養，在腫瘤抗原存在下被激活的T細胞克隆在回輸患者前被進一步擴增。在大多數試驗方案中，患者還接受高劑量IL-2以增強抗腫瘤反應和體內細胞擴增。

二、T細胞免疫療法的毒性機制

盡管T細胞療法融合了現代分子工具并取得了轉化科學的勝利，但這些工程化的細胞殺傷劑存在附帶損傷的風險。毒性可根據T細胞的激活是針對設計靶抗原還是其他位點（靶向與非靶向），以及這種激活發生在腫瘤內還是腫瘤外進行分類。

腫瘤內毒性

T細胞療法中描述的大多數心臟毒性符合靶向靶抗原的腫瘤內效應，涉及TCR在靶腫瘤內結合同源抗原。這些激活的毒性被認為是繼發于細胞因子釋放綜合征，CRS可發生在CAR-T療法中，在雙特異性抗體療法中程度較輕。當大量T細胞群體（如CAR-T療法中回輸的細胞）被急性激活時，由此產生的腫瘤細胞死亡導致損傷相關分子模式的釋放。T細胞和瀕死腫瘤細胞也釋放細胞因子。這些因子激活旁觀者細胞，包括巨噬細胞、內皮細胞和自然殺傷細胞，它們釋放額外的細胞因子。多種細胞因子參與CRS，但主要激活因子似乎是IL-1、IL-6、IL-10和IFNγ，所有這些因子在CRS患者中均升高。

最終，這種大量細胞因子釋放導致全身炎癥反應綜合征樣表現，伴有發熱、疲勞、不適，偶爾在血管功能下游變化的情況下出現血流動力學不穩定。臨床上，CRS定義為發熱伴有低血壓、低氧血癥或兩者兼有（表1）。對接受T細胞療法的患者需要進行CRS監測和血流動力學監測，特別是腫瘤負荷大、毒性風險增加的患者。監測IL-6、C反應蛋白（CRP）和鐵蛋白水平可能有用，但這些發現可能非特異性。一部分CRS患者出現噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥或巨噬細胞活化綜合征的體征，標志性表現為高熱、鐵蛋白水平升高和高甘油三酯血癥。在細胞治療的背景下，這一結果被稱為“免疫效應細胞相關HLH樣綜合征”（IEC-HS）。初始細胞因子釋放后，持續的炎癥和巨噬細胞活化導致正反饋循環，伴有過度細胞因子釋放，包括CXC基序趨化因子配體9（CXCL9）、CXCL10、IFNγ、IL-6、IL-18和腫瘤壞死因子（TNF）。

CAR-T療法后CRS相關心臟毒性的具體機制尚不完全清楚，但現有數據強烈表明IL-6是關鍵介質。機制上，IL-6已知可導致內皮和心臟功能障礙。在臨床前模型中，CAR-T療法和類似的促炎性過繼細胞療法誘導單核細胞來源的IL-6和其他先天免疫反應介質的釋放過度增加，反映為血清IL-6表達增加超過400%。這些觀察與臨床研究一致，其中IL-6升高被確定為CAR-T療法后嚴重心臟事件的強預測因子。

雖然CAR-T療法相關心臟毒性與IL-6的聯系已有充分證據，但TCR-T和TIL療法發生的心臟毒性被認為與IL-2介導的炎癥關系更密切。在TCR-T和TIL療法中，IL-2被共同給藥以增強T細胞激活。因此，除腫瘤細胞死亡外，還必須考慮IL-2的獨立炎癥效應。在一項早期IL-2單藥治療轉移性腎細胞癌的試驗中，74%的患者出現3級或4級低血壓，14%出現心律失常，高達2%出現嚴重心血管不良效應，包括心臟驟停。

腫瘤外毒性

除CRS外，腫瘤外毒性可因識別非腫瘤心血管組織中的抗原而發生，即CAR-T細胞與心血管組織的交叉反應。這些毒性可以是靶向性的（CAR靶抗原在健康組織中表達）或非靶向性的（CAR-T細胞識別健康組織中表達的相似非靶抗原）。T細胞療法尚未報道經確認的心臟靶向性腫瘤外毒性病例，盡管已在其他組織（如胃腸道、肝臟和肺）中報告了這些效應。然而，至少有兩例非靶向性腫瘤外致命心臟毒性病例被報道，其中針對黑色素瘤相關抗原3（MAGE-A3）的TCR-T療法引起直接T細胞介導的心肌細胞死亡。這一效應是由于TCR錯誤識別了肌聯蛋白（titin），一種肌細胞收縮機制的重要組分。源自肌聯蛋白的表位與靶向的MAGE-A3表位高度相似，導致交叉反應性TCR識別。這些病例突顯了CAR-T和TCR-T療法之間的細微差別，其中TCR-T細胞識別在MHC上呈遞的胞內抗原。

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三、CRS和心臟毒性的流行病學

CAR-T細胞

CAR-T療法后CRS的發病率有所不同，但可高達75%，包括三分之一的患者經歷≥2級CRS。CRS的炎癥環境與CAR-T療法后心血管事件之間存在相當大的重疊。在一項FDA不良事件報告系統的數據研究中，CAR-T療法期間70%的心血管事件發生在CRS背景下，2022年一項薈萃分析中CRS合并率在心血管事件患者中接近90%。CRS的嚴重程度似乎也與心血管事件相關。回顧性觀察性隊列數據顯示，經歷≥2級CRS的患者更可能發生此類事件。

接受CAR-T療法患者心血管事件的發生率（回顧性和前瞻性隊列分析）在4%至28%之間。這一廣泛范圍可能與心血管事件復合定義缺乏標準化以及前瞻性研究樣本量小有關。在2024年一項薈萃分析中，CAR-T療法后心血管事件的合并患病率為：心肌病9%（包括心力衰竭事件4%），房性心律失常8%，心肌梗死、室性心律失常和心血管死亡各<1%。低血壓被報告為不良心血管事件，各研究中發生率高達53%。盡管CAR-T療法接受者心血管風險預測的數據有限，但一些因素與不良心血管事件的發生相關，包括基線慢性腎臟病、高級別CRS和肌鈣蛋白水平升高。房性心律失常在使用含有CD28共刺激域而非TNFSF9共刺激域的CAR-T產品后更可能發生，可能是由于CD28的強效炎癥特征。亞組分析還顯示，存在既往疾病的患者（如房性心律失常、冠狀動脈疾病、心力衰竭或高血壓）發生心血管事件的風險增加。此外，高齡似乎與心血管事件相關。一項包括近1400名淋巴瘤患者的薈萃分析顯示，29%的老年患者（年齡>65歲）經歷過心血管事件，而年輕個體這一比例為14%。

T細胞銜接器

關于雙特異性抗體心臟毒性的數據有限；然而，CRS的發病率似乎低于CAR-T療法，表明雙特異性抗體療法的毒性較低。心臟毒性的初步分析似乎支持這一理論。在一項FDA不良事件報告系統的數據研究中，約20%的雙特異性抗體相關不良事件為心血管事件，且雙特異性抗體療法相關不良事件比其他藥物更可能致命。重要的是，這一增加風險是與所有人群中的其他藥物毒性特征相比，而非與匹配對照組、其他癌癥患者或隨機臨床試驗參與者相比。

TCR-T細胞

關于TCR-T毒性的數據也有限。該療法的心臟毒性被認為主要由IL-2驅動，IL-2常用于增強T細胞激活。有趣的是，在兩項TCR-T療法聯合IL-2的研究中，≥3級CRS的發生率遠低于歷史上的IL-2單藥治療（<20%），未報告低血壓或心律失常事件，這可能反映了TCR-T療法使用的IL-2劑量較低。

腫瘤浸潤淋巴細胞

在一項接受TIL療法治療晚期婦科癌癥患者的試驗中，約40%出現任何程度的低血壓，約10%出現≥3級低血壓，未報告心律失常事件。然而，在其他TIL心臟毒性研究中，心律失常比接受CAR-T療法的類似登記患者更常見（高達14%的患者出現房顫）。

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四、管理策略

T細胞療法的心臟毒性事件對有效使用這些挽救生命的療法構成了挑戰。因此，需要預防或減少這些嚴重不良事件發生的策略。

治療前心臟評估和優化

迄今為止，尚未發布T細胞免疫治療前心血管評估的特定指南建議，現有文獻主要集中于接受CAR-T療法的患者。基于專家意見，評估應包括基線心電圖和超聲心動圖，以檢查潛在的心律失常或結構性心臟病。心臟影像學也可能有幫助，特別是既往接觸過心臟毒性藥物（如蒽環類藥物）的患者。T細胞療法準備的主要手段是優化既往心血管疾病的狀態。現有T細胞療法均無嚴格的心臟禁忌癥。然而，所有患者應具有承受CRS可能發生的血流動力學變化（包括低血壓）的能力。

監測CRS和診斷心臟毒性

T細胞療法后診斷心臟毒性缺乏標準的循證算法。鑒于大多數心臟毒性發生在CRS背景下，密切監測以及及時診斷和治療CRS至關重要。治療后常規監測生命體征，特別是心率和血壓。在CRS背景下診斷心臟毒性可能具有挑戰性，但應通過特定的終末器官心血管事件（如心律失常、心肌梗死或心肌病）來定義，而非非特異性的CRS相關發現（如低血壓或心動過速）。如果懷疑心臟毒性，應進行心電圖、超聲心動圖和心臟生物標志物測量。

CRS的管理

CRS是T細胞療法后最常見的不良結局。在臨床研究中，CRS的發展通常與CAR-T輸注后嚴重心血管事件的發生相一致。在小鼠模型中，靶向IL-6阻斷與CRS相關死亡率降低約70%相關。在里程碑式的ZUMA-1試驗中，預防性給予IL-6受體抗體托珠單抗使嚴重CRS（≥3級）的發生率絕對風險降低10%，但由于神經系統事件增加，總體結局未改善。盡管如此，這些觀察與早期反應性使用托珠單抗與臨床毒性顯著減輕相關的其他研究一致。此外，用司妥昔單抗直接高親和力抑制IL-6在治療托珠單抗難治性CRS中顯示出前景。支持IL-6阻斷的高質量證據已導致美國臨床腫瘤學會指南推薦其在≥2級CRS患者中使用。皮質類固醇被推薦用于嚴重或難治性CRS的二線治療。

心臟毒性的管理

T細胞療法后心臟毒性的管理由于可用證據稀少而面臨臨床挑戰。大多數數據和臨床經驗與CAR-T療法相關。在CAR-T細胞心臟毒性中，鑒于現有藥物（如托珠單抗）的可及性，IL-6是治療的有吸引力的靶點，該藥物已獲FDA批準用于CAR-T療法相關CRS。IL-6阻斷通常是防預防CRS患者心臟毒性的有效策略。在一項以心臟為中心的登記研究中，CRS發作后托珠單抗每延遲12小時給藥，CD19-CAR-T療法后重大心血管事件的可能性增加近70%。盡管需要更多針對T細胞療法的數據，但這些觀察表明抑制IL-6可通過直接（心臟重塑）和間接機制減輕心血管事件。

值得注意的是，在非CAR的T細胞療法（特別是TIL和TCR-T療法）相關心臟毒性中，IL-6范式的適用性不確定，因為這些療法的不良事件似乎主要依賴于IL-2給藥。盡管心臟毒性最常見于急性期，但治療后監測和管理持續到治療后的慢性期。鑒于CAR-T文獻中治療后心肌病和左心室功能障礙的發生率升高，LVEF評估的影像學檢查可能是合理策略，特別是在已有心血管疾病或心力衰竭的患者中。

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結語

T細胞療法持續快速發展。鑒于T細胞療法的廣泛炎癥特征和心血管疾病的普遍性，患者的治療前優化和風險分層至關重要。細胞回輸后，識別特定的心血管不良事件至關重要，而非僅將低血壓定義為心臟毒性。當前的管理建議基于CAR-T療法初始試驗的觀察性數據以及各中心的經驗。因此，需要進一步研究來確定接受這些潛在挽救生命療法的患者的最佳風險評估、診斷和管理策略。

參考資料：

Immune implications and therapeutic opportunities of tumor glycosylation. Nat Cancer. 2026 Jul 15.