Cell Commun Signal (IF=11.6)｜活性蛋白質組學鎖定DNJ新靶點：直接作用ATP5F1，緩解高糖誘導的心肌細胞線粒體損傷！(楊美娜團隊)

2026年7月20日，山東第一醫科大學附屬第一醫院/山東省千佛山醫院、山東第一醫科大學生物醫學科學學院、山東中醫藥大學等單位，在Cell Communication and Signaling（中科院2區，IF=11.6）發表題為 “Activity-based proteomics analysis revealed that DNJ directly targeted ATP5F1 to alleviate high glucose induced cardiomyocyte injury” 的研究論文。該文于2026年1月6日投稿，2026年7月11日接收，通訊作者為楊美娜。

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病的重要心血管并發癥，其特點包括心功能受損和線粒體損傷。1-脫氧野尻霉素（1-deoxynojirimycin，DNJ）是一種來源于桑葉的天然生物堿，既往主要因其α-葡萄糖苷酶抑制和降糖作用受到關注，但近年來研究提示其可能具有獨立于降糖之外的心肌保護潛力。本文利用活性蛋白質組學分析（activity-based protein profiling，ABPP），篩選并驗證DNJ在心肌細胞中的直接作用靶點，最終發現線粒體F0復合物亞基B1（ATP5F1）是DNJ的主要結合靶點。

研究顯示，DNJ與ATP5F1之間存在高親和力相互作用，表面等離子體共振（surface plasmon resonance，SPR）測得解離常數Kd為52.6 nM，細胞熱轉變實驗（cellular thermal shift assay，CETSA）進一步證明該結合可發生于活細胞內。在高糖誘導的H9c2心肌細胞損傷模型中，DNJ可改善線粒體功能障礙、氧化應激和細胞凋亡；敲低ATP5F1會削弱DNJ的保護作用，而過表達ATP5F1則增強相關保護效應。該研究為DNJ干預糖尿病心肌病提供了新的分子機制線索，也提示ATP5F1可能成為代謝性心肌病干預的新靶點。

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【摘 要】

背景

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病的重要并發癥，其特征包括心功能受損和線粒體損傷。天然生物堿1-脫氧野尻霉素（1-deoxynojirimycin，DNJ）已顯示出心肌保護潛力；然而，其在心肌細胞中的具體分子靶點仍有待明確。

目的

本研究旨在發現DNJ在心肌細胞中的直接作用靶點，并闡明其發揮心肌保護作用的分子機制。

方法

研究首先建立高糖誘導的心肌細胞損傷模型。隨后，采用活性蛋白質組學分析（activity-based protein profiling，ABPP）篩選可與DNJ直接結合的蛋白。DNJ與候選靶點之間的相互作用通過表面等離子體共振（SPR）、細胞熱轉變實驗（CETSA）和分子對接進行驗證。最后，通過小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）敲低和質粒過表達實驗驗證其功能效應。

結果

ABPP篩選鑒定出線粒體F0復合物亞基B1（ATP5F1）是DNJ的主要結合靶點。SPR分析證實DNJ與ATP5F1之間存在高親和力相互作用，Kd值為52.6 nM。進一步的CETSA結果表明，這種結合可在活細胞內發生。DNJ處理（120 μg/mL）可顯著改善高糖誘導的線粒體功能障礙、氧化應激和細胞凋亡。通過siRNA敲低ATP5F1會削弱DNJ的保護作用；相反，ATP5F1過表達可增強這些保護效應。

結論

本研究首次鑒定ATP5F1為DNJ的直接功能靶點。DNJ可通過直接作用于ATP5F1，減輕線粒體功能異常、氧化應激和細胞凋亡，從而發揮心肌保護作用。這些發現共同闡明了DNJ的一種新作用模式，并為其在DCM中的潛在治療應用提供了科學依據。

01

研究背景及科學問題

糖尿病心肌病是糖尿病的一種嚴重心血管后果。其特征是在沒有明顯冠狀動脈疾病的情況下，心臟結構和功能發生進行性異常，最終可導致心力衰竭。盡管現有降糖藥物能夠有效控制全身高血糖，但臨床上仍迫切需要能夠特異性作用于心肌細胞、糾正其內在代謝失衡的治療策略，以預防或逆轉DCM進程。

DNJ是一種從桑葉中提取的天然生物堿，傳統上因其α-葡萄糖苷酶抑制活性和降糖作用而受到關注。然而，越來越多證據表明，DNJ的治療潛力并不局限于血糖調節。有研究顯示，DNJ可通過調節蛋白N-糖基化減輕糖尿病動物早期心臟纖維化；也有研究證明其可靶向OPA1，促進線粒體嵴重塑，從而緩解與線粒體功能障礙相關的心肌肥厚。此外，DNJ在DCM小鼠模型中可顯著改善心功能并減少纖維化；其還被證實可通過抑制JAK2/STAT6信號通路，對膿毒癥誘導的心臟損傷發揮保護作用。這些研究共同提示，DNJ可能是DCM治療的一個有潛力的候選分子。然而，DNJ在心肌細胞中的具體分子靶點及其精確的心肌保護機制仍不清楚。

ABPP是一種非常適合用于解決這一問題的有效工具。該方法利用功能化小分子探針，在更接近生理狀態的環境中直接、相對無偏地識別與其相關的活性蛋白，因此尤其適用于發現天然產物的作用靶點。例如，ABPP曾幫助研究者發現小檗堿可通過靶向IRGM1阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，從而緩解潰瘍性結腸炎；該方法還鑒定AKR7A2為甘草酸的直接靶點，并闡明其抗肝纖維化機制。

本研究發現，DNJ可顯著保護心肌細胞免受高糖誘導損傷。此外，作者利用ABPP鑒定了其背后的分子過程。總體而言，本研究為理解DNJ功能提供了新的機制認識，并提示了DCM治療的潛在靶點。

02

重要發現及亮點

ABPP蛋白質組學分析確認ATP5F1是DNJ的靶蛋白

為建立DCM細胞模型，研究者首先用不同濃度葡萄糖（25–150 mmol/L）處理H9c2心肌細胞。結果顯示，當葡萄糖濃度達到50 mmol/L時，細胞活力較對照組顯著降低，并隨著葡萄糖濃度升高呈劑量依賴性下降。其中，75 mmol/L葡萄糖能夠誘導穩定且可重復的細胞損傷，因此被選為后續模型構建濃度。

在高糖環境下，研究者進一步檢測不同濃度DNJ（0–480 μg/mL）對細胞活力的影響。隨著DNJ濃度升高，嚴重葡萄糖損傷細胞的活力逐漸改善，其中120–240 μg/mL時恢復作用最明顯，而480 μg/mL時保護作用下降。為排除DNJ本身的細胞毒性，作者在正常葡萄糖條件下單獨給予DNJ。結果顯示，120 μg/mL DNJ對正常葡萄糖條件下細胞活力無明顯影響，而480 μg/mL DNJ會降低細胞活力。在高糖條件下，120 μg/mL DNJ可顯著提高細胞活力，而480 μg/mL效果較弱。綜上，DNJ在低劑量下具有較好的安全性和保護作用，高劑量則可能產生細胞毒性。因此，研究者將120 μg/mL確定為后續實驗工作濃度。

隨后，研究者采用ABPP明確DNJ的直接靶點。基于DNJ母核結構，作者設計并合成了一種功能化探針（DNJ-probe）：該探針帶有末端炔醇基團，可通過點擊化學進行生物素連接；同時帶有光響應性雙茚基團，可在紫外照射下與靶蛋白發生共價交聯。值得注意的是，DNJ-probe表現出與DNJ相近的生物活性，說明這一結構修飾沒有影響其藥理效應。

ABPP流程如下：在高糖條件下培養H9c2細胞并加入DNJ探針，隨后用紫外光照射，使探針與相互作用蛋白發生共價交聯。細胞裂解后，通過點擊化學將生物素標簽引入探針標記的蛋白復合物，再用鏈霉親和素磁珠高效富集。經嚴格洗滌去除非特異性結合后，靶蛋白復合物經胰蛋白酶消化，最后采用液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）進行鑒定和定量。結果顯示，DNJ探針的熒光強度隨濃度升高而增強；當濃度為800 μM時，蛋白條帶可見且熒光強度合適，因此該濃度被選為DNJ探針的最佳工作濃度。在競爭實驗中，游離DNJ以劑量依賴方式降低探針標記信號，從而驗證了探針標記的特異性。

比較探針標記組和游離DNJ競爭組的蛋白質組學結果后，研究者鑒定出一批具有優先結合特征的候選蛋白。其中，ATP合酶F0復合物亞基B1（ATP5F1）具有最高富集倍數和顯著競爭抑制效應，因此被選為后續功能驗證的關鍵靶點。

圖1：ABPP方法聯合LC-MS/MS用于分析鑒定DNJ的靶點。A. 不同濃度葡萄糖對H9c2心肌細胞活力的影響（n=5，**p < 0.01，***p < 0.001）。B. 不同濃度DNJ對H9c2心肌細胞活力的影響（n=5，**p < 0.01， < 0.05，# < 0.01）。C. 正常葡萄糖和高糖條件下，不同濃度DNJ對細胞活力的影響（n=5，***p < 0.001，# < 0.01）。D. DNJ-Probe對H9c2心肌細胞的細胞毒性檢測（n=6）。E. DNJ探針的分子結構。F. H9c2細胞中基于ABPP的DNJ蛋白靶點篩選流程。G. DNJ-P在H9c2心肌細胞中的劑量依賴性原位蛋白標記。H. DNJ與DNJ-probe競爭原位蛋白標記。I. 柱狀圖顯示DNJ-probe組與“competition”組之間所選靶蛋白富集水平差異，每個點代表DNJ-probe組與competition組的比值（均值±標準差，n=3）。

DNJ直接靶向并調控H9c2心肌細胞中的ATP5F1

為確認DNJ與ATP5F1在具有生理相關性的細胞環境中是否存在直接相互作用，研究者首先進行了CETSA。與對照組心肌細胞相比，DNJ處理組心肌細胞中ATP5F1表現出更高的熔解溫度，說明DNJ可在活細胞中結合ATP5F1并穩定其構象。隨后，研究者采用SPR技術測定DNJ與重組ATP5F1蛋白的體外結合親和力。結果顯示，DNJ與ATP5F1存在直接相互作用，平衡解離常數Kd為52.6 nM，提示二者具有較高結合親和力。

分子對接模擬進一步顯示，DNJ可與ATP5F1蛋白上的Leu88、Glu91和Ile95等關鍵氨基酸殘基形成氫鍵，從而穩定結合于ATP5F1的疏水口袋中，計算得到的結合自由能為-32.49 kcal/mol。最后，在高糖誘導損傷的H9c2細胞模型中，作者檢測了不同濃度DNJ對ATP5F1蛋白表達水平的影響。結果顯示，高糖處理顯著降低細胞內ATP5F1蛋白水平，而DNJ處理可逆轉這一趨勢，其中120 μg/mL濃度改善作用最明顯。

圖2：DNJ與ATP5F1之間的直接相互作用。A和B：通過CETSA-WB驗證DNJ與ATP5F1之間的相互作用。C：采用SPR實驗評估DNJ與ATP5F1之間的親和力。D：DNJ與ATP5F1的分子對接。E和F：Western blot分析HG和DNJ處理24 h后H9c2細胞中ATP5F1表達（n=3，*p < 0.05）。

敲低ATP5F1可抑制DNJ對心肌細胞線粒體功能障礙的改善作用

為研究DNJ對高糖誘導H9c2心肌細胞損傷的影響，研究者設計了4條靶向ATP5F1的siRNA序列（si-ATP5F1-1～4），并在轉染H9c2心肌細胞后篩選敲低效率最高的序列。結果顯示，si-ATP5F1-4在mRNA和蛋白水平均表現出最顯著的敲低效果。因此，后續實驗采用si-ATP5F1-4作為ATP5F1敲低序列，以NC siRNA轉染組作為陰性對照。CCK-8結果顯示，與DNJ處理組相比，敲低ATP5F1會降低DNJ促進細胞存活的作用，使細胞活力接近高糖組水平。

隨后的線粒體功能和結構研究顯示，DNJ可抵消高糖誘導的線粒體膜電位下降，而ATP5F1抑制會取消這一作用。同時，DNJ改善高糖條件下細胞內ATP水平下降的作用同樣依賴ATP5F1表達。MitoTracker Red染色的形態學觀察顯示，在高糖條件下DNJ可維持網狀線粒體網絡；相比之下，ATP5F1敲低細胞中的線粒體出現碎片化，且DNJ無法緩解這一改變。透射電子顯微鏡結果進一步顯示，DNJ可保護線粒體嵴結構并減少其擴張，而這一保護作用在ATP5F1敲低細胞中未被觀察到。

圖3：敲低ATP5F1可取消DNJ對H9c2心肌細胞線粒體功能障礙的改善作用。A、B和C：驗證H9c2細胞中ATP5F1敲低效率（n=3，**p < 0.01，***p < 0.001）。D：五組H9c2細胞的細胞活力檢測（n=3，***p < 0.001）。E：不同組ATP生成的半定量分析（n=3，*p < 0.05，***p < 0.001）。F：紅/綠熒光比值的定量結果（n=3，***p < 0.001）。G：采用JC-1染色檢測不同組的線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）（比例尺100 μm）。H：五組H9c2細胞的MitoTracker Red染色（比例尺100 μm）。I：五組H9c2細胞的代表性透射電子顯微鏡圖像（比例尺500 nm）。

敲低ATP5F1可抑制DNJ對心肌細胞氧化應激和凋亡的改善作用

線粒體功能障礙是細胞氧化應激的重要觸發因素。為進一步明確DNJ的抗氧化作用是否依賴ATP5F1，研究者檢測了細胞氧化還原狀態。DCFH-DA染色結果顯示，高糖刺激導致細胞內活性氧（reactive oxygen species，ROS）顯著積累；DNJ干預可降低ROS水平，而敲低ATP5F1可逆轉這一保護作用。研究者還采用線粒體特異性SOX染色檢測線粒體來源ROS，其變化趨勢與總ROS檢測結果一致。隨后，作者利用生化試劑盒檢測氧化應激關鍵指標，發現高糖處理可升高細胞內丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，并降低超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）活性。DNJ處理可改善這些變化，但敲低ATP5F1后，DNJ的抗氧化作用被抑制。

持續氧化應激是細胞凋亡的重要信號。基于此，研究者進一步探討DNJ是否通過ATP5F1抑制高糖誘導的心肌細胞凋亡。首先，作者采用Annexin V/PI雙染流式細胞術進行定量分析。結果顯示，DNJ組細胞總凋亡率低于高糖組；然而，敲低ATP5F1后，DNJ的抗凋亡作用減弱。TUNEL染色進一步驗證了這一觀察：DNJ可減少高糖誘導的DNA斷裂陽性細胞，而在ATP5F1敲低細胞中未見同樣效果。

為闡明其分子過程，研究者通過Western blot檢測凋亡級聯反應中的關鍵調控蛋白。結果顯示，在高糖環境下，抗凋亡蛋白Bcl-2表達下降，促凋亡蛋白Bax和活化Caspase-3水平升高，同時線粒體細胞色素c（cytochrome c，Cyto-c）向細胞質釋放增加。DNJ可逆轉這些蛋白表達變化；然而，在ATP5F1敲低細胞中，DNJ不能顯著改變這些蛋白水平。總體而言，這些數據表明，ATP5F1對DNJ發揮抗高糖誘導線粒體功能障礙、氧化應激和心肌細胞凋亡的保護作用是必要的。

圖4：敲低ATP5F1可取消DNJ對H9c2心肌細胞氧化應激和凋亡的改善作用。A和C：各組細胞ROS水平的熒光染色及定量統計分析（比例尺10 μm，n=3，***p < 0.001）。B和D：各組線粒體ROS水平的線粒體染色及定量統計分析（比例尺100 μm，n=3，***p < 0.001）。E–G：心肌細胞中MDA、SOD和GSH的表達/水平（n=8，***p < 0.001）。H和I：采用Annexin V-FITC/PI流式細胞術和TUNEL染色檢測細胞凋亡（比例尺100 μm）。J：TUNEL陽性細胞百分比的定量柱狀圖（n=3，***p < 0.001）。K–O：Western blot檢測凋亡相關蛋白Bcl-2、Bax、Cleaved caspase-3以及細胞質/線粒體細胞色素c（Cyto-c）的蛋白表達水平，并進行灰度定量分析（n=3，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001）。

過表達ATP5F1可改善H9c2心肌細胞線粒體功能障礙

為驗證ATP5F1在DNJ心肌保護作用中的功能重要性，研究者構建了ATP5F1過表達H9c2心肌細胞模型。首先，在高糖條件下評估細胞活力。結果顯示，與空載體對照組相比，單獨過表達ATP5F1可顯著緩解高糖誘導的細胞活力下降，提示增強ATP5F1功能本身具有保護作用。值得注意的是，ATP5F1過表達聯合DNJ可將細胞活力恢復至最高水平，提示二者可能具有協同保護效應。

MitoTracker Red染色顯示，ATP5F1過表達可明顯改善高糖導致的線粒體形態損傷，并恢復線粒體網絡結構。通過JC-1染色檢測線粒體膜電位后發現，ATP5F1過表達可有效恢復高糖導致的膜電位下降，并與DNJ產生協同作用。此外，ATP5F1過表達還能抵消高糖誘導的細胞內ATP水平下降，這與ATP5F1作為ATP合酶亞基的功能一致。

圖5：ATP5F1過表達可改善H9c2心肌細胞線粒體功能障礙。A–C：驗證H9c2細胞中ATP5F1過表達效率（n=3，**p < 0.01，***p < 0.001）。D：五組H9c2細胞的細胞活力（n=3，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001）。E和F：通過JC-1染色檢測不同組的MMP，并進行半定量分析（比例尺100 μm，n=3，*p < 0.05，***p < 0.001）。G：五組H9c2細胞的MitoTracker Red染色（比例尺100 μm）。H：不同組ATP生成的半定量分析（n=3，*p < 0.05，***p < 0.001）。

過表達ATP5F1可改善H9c2心肌細胞氧化應激和凋亡

考慮到線粒體功能障礙常常先于氧化應激和凋亡發生，研究者進一步評估ATP5F1表達升高對這兩個關鍵致病過程的影響。在高糖環境下，ATP5F1過表達可減少總ROS和線粒體ROS積累，降低MDA水平，并提高SOD和GSH水平。這表明ATP5F1過表達能夠改善高糖誘導的氧化應激狀態。上述改善作用與DNJ處理組相似，提示ATP5F1過表達具有類似的抗氧化效應。

在有效緩解氧化應激的基礎上，研究者進一步分析了細胞凋亡這一終末事件。結果顯示，ATP5F1過表達可顯著減少高糖誘導的心肌細胞凋亡。流式細胞術檢測到的凋亡率以及TUNEL陽性細胞數量均顯著下降，其抗凋亡效果與DNJ組相比沒有顯著差異。

凋亡通路蛋白檢測結果顯示，ATP5F1過表達在高糖條件下具有顯著抗凋亡作用。Western blot結果表明，與轉染OE-NC的對照組相比，ATP5F1過表達顯著上調抗凋亡蛋白Bcl-2表達，同時下調促凋亡蛋白Bax和Cleaved caspase-3水平。此外，通過分離細胞質和線粒體組分檢測Cyto-c分布發現，ATP5F1過表達可有效抑制Cyto-c從線粒體釋放至細胞質。

綜合干擾和過表達實驗結果，作者認為ATP5F1對于DNJ保護作用既是必要的，也是足以介導相關保護效應的重要因素。因此，ATP5F1可被視為協調改善線粒體功能、氧化應激和細胞死亡的關鍵靶點。

圖6：ATP5F1過表達可改善H9c2心肌細胞氧化應激和凋亡。A和C：各組細胞ROS水平的熒光染色及定量統計分析（比例尺10 μm，n=3，***p < 0.001）。B和D：各組線粒體ROS水平的線粒體染色及定量統計分析（比例尺100 μm，n=3，***p < 0.001）。E–G：心肌細胞中MDA、SOD和GSH的表達/水平（n=8，***p < 0.001）。H和I：采用Annexin V-FITC/PI流式細胞術和TUNEL染色檢測細胞凋亡（比例尺100 μm）。J：TUNEL陽性細胞百分比的定量柱狀圖（n=3，***p < 0.001）。K–O：Western blot檢測凋亡相關蛋白Bcl-2、Bax、Cleaved caspase-3以及細胞質/線粒體細胞色素c（Cyto-c）的蛋白表達水平，并進行灰度定量分析（n=3，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001）。

DNJ通過直接靶向ATP5F1影響線粒體能量代謝、ROS穩態和凋亡通路

在高糖環境下，線粒體功能障礙可誘導ROS過度生成和氧化應激損傷。本研究中，高糖處理導致ROS和MDA水平升高，SOD活性和GSH含量下降；DNJ干預可逆轉上述變化。敲低ATP5F1會削弱DNJ的抗氧化作用，而ATP5F1過表達可緩解氧化應激損傷。線粒體功能障礙和氧化應激過度激活通常會導致細胞凋亡。本研究發現，高糖處理可導致Bax/Bcl-2比值升高、Cleaved caspase-3表達上調、Cyto-c從線粒體釋放至細胞質，并顯著增加細胞凋亡率。DNJ可有效逆轉上述變化；當ATP5F1被敲低時，DNJ的抗凋亡作用明顯減弱；而ATP5F1過表達可模擬DNJ的部分作用，恢復Bax/Bcl-2平衡，降低Cleaved caspase-3表達，抑制Cyto-c釋放，并減少凋亡。

總體而言，研究數據表明，DNJ可靶向ATP5F1，并由此影響下游線粒體能量代謝、ROS穩態和凋亡信號通路。這項研究不僅鑒定出DNJ治療DCM的一個新分子機制，也為通過靶向ATP5F1開發代謝性心肌病新治療策略奠定了基礎。不過，作者也指出本研究仍有局限：其一，本研究主要在H9c2細胞系中完成，盡管模型較為可靠，但仍需在原代心肌細胞中驗證；其二，分子對接預測的結合位點仍需通過定點突變實驗確認；其三，本研究主要依賴體外實驗，未來需建立糖尿病心肌病動物模型，例如鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導糖尿病小鼠，系統評價DNJ的體內療效及其對心功能的影響，并利用ATP5F1心肌細胞特異性敲除小鼠確認其靶點依賴性作用。

圖7：DNJ通過直接靶向ATP5F1發揮心肌保護作用的機制模型。在高糖應激下，心肌細胞發生損傷，其特征為線粒體功能障礙，導致膜電位喪失、ATP生成減少，并引發繼發性氧化應激。這種氧化還原失衡進一步觸發線粒體凋亡通路。本研究鑒定ATP5F1這一ATP合酶核心亞基為DNJ的直接功能靶點。DNJ與ATP5F1結合可緩解整個病理級聯反應：保護線粒體完整性、減少ROS生成，并抑制凋亡激活。小干擾和過表達實驗共同證明，ATP5F1是DNJ對抗糖尿病心肌病保護作用的中心介導因子。

【貢獻】★★★★★

本研究證實，DNJ可明顯減輕高糖誘導的心肌細胞損傷，具體表現為線粒體功能障礙、氧化應激和細胞凋亡得到改善。通過靶向ATP5F1，DNJ可調控下游線粒體能量代謝和細胞存活信號級聯反應，從而發揮多方面的心肌保護作用。這一發現不僅為闡明DNJ治療DCM的分子機制提供了直接依據，也為開發以ATP5F1為特異性靶點的代謝性心肌病新治療策略奠定了重要基礎。

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