上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
西地那非（Sildenafil，俗稱偉哥），是一種已上市多年的PDE5a抑制劑，主要用于治療勃起功能障礙和肺動脈高壓。其經典藥理作用是防止cGMP水解為GMP，從而提升cGMP水平，發揮血管舒張等功能。
近年來的研究提示，這款經典老藥或可用于癌癥治療。2025年6月，西湖大學科研團隊在國際頂刊"Nature"上發表的一篇研究表明，腫瘤會破壞樹突狀細胞中的環磷酸鳥苷（cGMP）信號，抑制樹突狀細胞遷移，削弱抗腫瘤免疫，而西地那非可通過恢復cGMP水平，恢復樹突狀細胞遷移功能，顯著抑制多種腫瘤生長。
2026年7月14日，魏茨曼科學研究所在"Cancer Research"期刊上發表了一篇題為" PDE5a Inhibition Restricts Cancer Metastasis by Disrupting NPC1-Mediated Cholesterol Trafficking Through a Non-canonical cGMP-Dependent Pathway "的研究論文。
這項研究再次證明了西地那非的抗癌潛力，其通過阻斷癌細胞膽固醇轉運，有效抑制多種癌癥轉移，結合真實世界臨床數據發現，西地那非聯用他汀類藥物，可顯著延長癌癥患者生存期，為西地那非老藥新用于癌癥治療提供了有力證據。
圖源：參考文獻
在這項研究中，研究團隊結合小鼠體內模型和體外細胞實驗發現，在乳腺癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌等模型中，西地那非可顯著抑制腫瘤轉移。
機制分析發現，西地那非通過抑制PDE5a酶，提高細胞內環磷酸鳥苷（cGMP）水平，升高的cGMP會直接結合溶酶體上的膽固醇轉運蛋白NPC1，占據膽固醇的結合位點，導致膽固醇無法轉運到細胞質，從而在癌細胞的溶酶體中異常堆積，無法被細胞正常利用。
值得注意的是，與正常細胞相比，癌細胞溶酶體轉運相關基因普遍較低，這一致命弱點使得癌細胞對西地那非高度敏感，其會進一步加劇溶酶體內膽固醇大量堆積。而正常細胞則受影響較小，這解釋了為什么西地那非在癌細胞中效果顯著。
重要的是，堆積的膽固醇會對癌細胞造成致命損傷：膽固醇是細胞膜和線粒體功能的關鍵組成部分，其可用性下降，會破壞癌細胞膜脂筏結構和線粒體功能，直接破壞癌細胞的遷移、增殖、生存能力。
鑒于西地那非抑癌機制涉及膽固醇，研究團隊進一步分析了與他汀聯用的效果。結果發現，二者聯用可產生協同抗癌效果，西地那非阻斷溶酶體膽固醇外排，而他汀抑制膽固醇從頭合成，二者協同堵死了癌細胞獲取膽固醇的路徑。
在動物模型和體外實驗中，西地那非聯合他汀治療，顯著抑制了癌細胞遷移和增殖。
不僅如此，研究團隊還分析了真實世界人類數據，納入以色列最大醫療機構Clalit Health Services中40567名男性癌癥患者（包括肺癌、結直腸癌、前列腺癌等），結果顯示，使用西地那非的癌癥患者5年內全因死亡風險降低26%，西地那非與他汀聯用者5年內死亡風險降低31%，在糖尿病合并癌癥的患者中，聯合用藥的獲益更為突出。
最后，研究還分析了其他PDE5a抑制劑（他達拉非、伐地那非），均顯示出同樣的獲益，進一步證實了PDE5a靶點的特異性。
圖源：參考文獻
研究指出，這項研究揭示了cGMP在膽固醇代謝中的一個全新、非經典的功能，闡明了西地那非抑制癌癥轉移的分子機制，以及和他汀聯用可產生協同抗癌效果。
盡管如此，研究人員強調，這是一項觀察性研究，尚不能直接證明因果關系，但其大量真實世界患者相關性，為未來開展前瞻性臨床試驗提供了理論基礎。
綜上，這項研究揭示了西地那非抑制腫瘤轉移的全新作用，還通過大規模真實世界人類數據發現，西地那非與他汀聯用可放大生存獲益。
參考文獻：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-26-1818
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