北大焦寧團隊Nat. Chem.：可編程芳環開環解鎖酚類化合物多元轉化

導讀

2026年7月14日，北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室焦寧教授團隊聯合北京化工大學吳一弦教授團隊在國際頂尖期刊Nature Chemistry上在線發表題為“Programmable arene ring opening unlocks the diversification of phenols”（可編程芳環開環解鎖酚類化合物多元轉化）的原創型工作。團隊開發了一種以廉價易得的亞硝酸酯（6.2美元/公斤）為氮源，溫和條件下實現苯酚類芳香環可編程氮化開環的新策略，為酚類化合物分子骨架的重構和增值轉化提供了全新方案。

芳香環是大宗化工原料、臨床藥物分子和先進功能材料中普遍存在、不可或缺的核心有機骨架。然而由于芳香共振穩定化能的存在和極高的碳-碳鍵解離能，通過斷裂芳香碳-碳鍵實現芳香環的開環重構是合成化學里的重要挑戰難題。苯酚類化合物作為最基本、應用場景最廣泛的芳香原料之一，其現有轉化方式集中于外周官能團化和去芳構化；而從根本上改變芳香環骨架的分子重構進而實現更多元轉化的方法尚未充分開發。

圖1 芳香碳-碳鍵斷裂實現芳環多樣化重構

北京大學焦寧團隊長期致力于碳-碳鍵斷裂與重構的方法學研究(Nat. Chem.2019, 11, 71; Science.2020, 367, 281; Science.2025, 387, 1083; Nature.2026, 652, 919)，尤其關注芳香碳-碳鍵活化斷裂，提出芳環開環（Arene Ring Opening, ARO）反應并將開環產物作為新型合成子進行探索。在其團隊前期苯胺類芳環開環的研究基礎上（Nature.2021, 597, 64），該研究進一步開發了以廉價易得的亞硝酸酯（6.2美元/公斤）為氮源的苯酚類芳環氮化開環反應，實現了溫和條件下酚類化合物向帶有各類親核片段的氰基共軛二烯酯、酰胺和羧酸產物的直接高效、可編程轉化。

圖2 可編程芳環開環解鎖酚類化合物多元轉化

利用這一芳環開環（ARO）反應作為多功能轉化平臺，該工作還實現了從簡單酚類原料到多種氮雜環的骨架躍遷，發散性地將大宗酚類化學品快速轉化為高價值藥物合成砌塊：通過氨水介導的芳環開環和后續霍夫曼重排，萘酚和菲酚原料得以高效轉化為高價值的氨基異喹啉和菲啶胺六元氮雜環骨架作為多種抑制劑分子的核心骨架，省去傳統的多步合成；通過氫氧化鈉溶液介導的芳環開環則可通過切換后續的環化條件分別得到五元、七元氮雜環，并實現從大宗原料2-萘酚到抗焦慮藥帕秦克隆關鍵中間體的簡易規模化制備。

圖3 萘酚原料的發散式骨架躍遷

該芳環開環（ARO）反應還具備優異的后期修飾能力，可以實現多種復雜分子中苯酚類片段的可編程多樣化開環重構：如酪氨酸衍生物和多肽中的酪氨酸殘基，托特羅定、酚妥拉明、美卡比酯等酚類藥物分子以及阿比多爾片段；在含兩個不同酚類片段的雌激素受體調節劑雷洛昔芬中，該ARO反應實現了位點選擇性的后期修飾，而在大宗化工原料雙酚A（BPA）中則可通過簡單調節反應條件，分別實現分子中的單環、雙環開環重構。

圖4 苯酚芳環開環反應的合成應用

依托該芳環開環（ARO）反應，簡單酚類原料可高效轉化為重要生物基平臺分子和 C5 合成砌塊乙酰丙酸（LA）。該方法規避了傳統合成路線原料受限、步驟繁瑣、反應條件嚴苛（高溫、高壓）等短板，為綠色制備生物基功能分子提供了簡潔高效的全新合成路徑。

圖5 利用苯酚芳環開環反應實現乙酰丙酸（LA）的簡潔合成

基于芳環開環（ARO）產物獨特的氰基共軛二烯結構，該研究深度探索了其作為1,3-丁二烯共聚單體的應用，向高分子鏈引入極性基團以調控材料性能，將芳香小分子芳環開環的方法學擴展至先進大分子材料應用。研究表明，僅需極微量開環產物引入氰基和酰胺基即可與聚合催化劑釋放的釹離子（Nd3?）發生配位作用，原位形成Nd3?介導的超分子配位交聯網絡，顯著提升所得聚合物的材料力學性能。

圖6 新型共聚單體CA和新型共聚物CA-BR的制備

鑒于順丁橡膠在輪胎工業中的重要應用，研究團隊進一步制備了含總橡膠質量0.1 %的新型硫化橡膠，研究表明如此微量開環產物引入即可發揮配位交聯、改善聚合物-填料界面作用等多重功能，使材料耐疲勞性能得到20倍以上的巨大提升，為大幅提升新一代輪胎胎側材料性能提供了極具前景的新思路。

圖7 新型共聚單體CA和新型共聚物CA-BR的制備

該研究開發了一種新型可編程氮化芳環開環反應，實現了酚類化合物的多元化骨架重構，這一策略不僅豐富了合成方法學，探索和開發了新的化學空間，還能夠助力高分子材料領域持續發展。

北京大學藥學院2023級直博生黃祎磊和北京化工大學朱寒教授為論文共同第一作者，吳一弦教授和焦寧教授為通訊作者。北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室為第一通訊單位。該項研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金和新基石科學基金等項目支持。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41557-026-02204-8

焦寧教授簡介：

焦寧團隊長期圍繞基于碳氫/碳碳鍵轉化的分子骨架修飾和重構方法學研究，在氮化反應、氧化反應、鹵化反應等研究中取得了一系列創新性成果，提出了氮化反應新策略，突破了氧氣由于軌道禁阻難以直接參與氧合反應的瓶頸，實現了鹵化反應中一些新的活化模式，其中溴化（DMSO/HBr）和氯化(DMSO/NCS)方法分別被稱為Jiao Bromination和Jiao Chlorination。闡明了銅穩定的雙氮賓反應機制，為芳香環開環轉化提供了新思路。將所發展的碳氫/碳碳鍵分子骨架修飾和重構反應應用于新藥發現，其中用于光動力治療和針對血脂異常的兩個1類新藥已分別進入臨床II期試驗。作為通訊作者發表論文220余篇，以第一完成人獲國家自然科學獎二等獎、北京市自然科學獎一等獎、教育部自然科學獎一等獎；曾獲科學探索獎、吳階平-保羅?楊森藥學獎、新基石研究員項目等獎項。

來源：北京大學藥學院