北京
近日，哈爾濱醫科大學基礎醫學院免疫教研室馬建教授團隊聯合西湖大學張澤力研究員、哈爾濱醫科大學藥學院孫斌教授、中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所孔暉暉研究員等在Journal of Virology期刊發表題為《A Neuraminidase-Targeted Nanobody Confers Broad Protection Against Influenza B Virus》的研究論文。該研究鑒定出一株靶向乙型流感病毒神經氨酸酶保守催化表位的廣譜抑制性納米抗體VHH5。融合人IgG1 Fc結構域形成的VHH5-Fc，其體外抗病毒活性顯著增強，并在小鼠高劑量致死性攻毒模型中表現出良好的預防和治療性保護作用，為乙型流感廣譜抗體藥物研發提供了新的候選策略。
乙型流感病毒是季節性流感的重要病原體，具有明顯的抗原多樣性，對兒童、老年人等易感人群構成較大健康威脅。由于流感病毒具有較強的變異能力，開發能夠應對不同毒株和譜系的廣譜抗病毒策略，是流感防治的重要策略。神經氨酸酶在子代病毒從感染細胞表面釋放及進一步傳播過程中發揮關鍵作用，其催化活性位點相對保守，因此被認為是開發廣譜抗病毒藥物和抗體的重要靶點。
研究團隊以重組乙型流感病毒神經氨酸酶為免疫原免疫羊駝，構建VHH噬菌體展示文庫，篩選獲得一系列CDR3區含有“DYR”基序的神經氨酸酶特異性納米抗體。這些納米抗體對多種乙型流感病毒神經氨酸酶表現出廣譜抑制活性，其中VHH5的抑制活性最強。進一步實驗顯示，VHH5能夠以濃度依賴方式抑制多種乙型流感病毒的神經氨酸酶活性，涵蓋祖先株及B/Yamagata/16/88樣、B/Victoria/2/87樣兩大譜系的代表性毒株。經融合人IgG1 Fc改造后，VHH5-Fc體外抗病毒活性顯著增強，半數抑制濃度（IC??）達到低納摩爾水平，并對部分神經氨酸酶抑制劑耐藥相關變體同樣顯示酶活抑制作用（圖1）。
圖1.雙價VHH5和VHH5-Fc融合蛋白的抗病毒作用.
在B/Anhui/01/2024乙型流感病毒高劑量致死性小鼠攻毒模型中，VHH5-Fc在預防和治療性給藥情景中均表現出良好保護作用（圖2A）。為闡明VHH5的酶活抑制機制，研究團隊結合結構建模與分子動力學模擬，發現VHH5延伸的CDR3環能深入神經氨酸酶催化口袋，其中“DYR”基序及其鄰近關鍵氨基酸與催化位點內的多個高度保守殘基形成穩定相互作用，從而阻礙底物進入發揮神經氨酸酶活性抑制作用（圖2B）。
圖2VHH-5Fc對小鼠乙型流感病毒攻擊的預防和治療作用及其結構基礎。
未來，研究團隊將進一步開展高分辨率復合物結構解析、藥代動力學和給藥方式優化等研究，并探索鼻噴制劑、雙特異性或多特異性納米抗體等工程化形式，推動抗流感創新抗體藥物研發與轉化。
本期編輯：小黃
文章鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00762-26
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