不止減重、延壽1.17年，二甲雙胍降糖機制也被推翻了！Nature子刊：“神藥”能逆轉衰老，抑制炎癥；但降糖主力竟不在肝臟

二甲雙胍，我們已經非常熟悉了。除了經典的降糖作用，它還帶來了減重、保護心血管、抗衰等「跨界」驚喜。說是藥界「六邊形戰士」也不為過。

但要說起來，它其實是「草根出生」，最初來自長在歐洲鄉間的山羊豆這種植物。數百年前，人們偶然發現山羊豆能緩解多尿癥狀。后來學者順藤摸瓜，從中分離出了山羊豆堿這種具有降糖活性的胍類物質。可惜，這位「功臣」雖小有本事，奈何毒性甚強，根本沒法用于人體，這條研究線也就這么擱置了。

直到20世紀50年代，法國醫生Jean Sterne又把研究重新拾了起來。他系統比較了多種雙胍類化合物的安全性，最終發現二甲雙胍乳酸酸中毒的風險比同類更低。1959年它正式進入臨床，之后一路高歌猛進，愣是成長為2型糖尿病治療領域的「常青樹」。

可這棵「常青樹」的「降糖謎團」卻越發撲朔迷離了。

二甲雙胍降糖之謎，

關鍵竟在腸道

一直以來，人們普遍認為二甲雙胍靠著「管住」肝臟，抑制肝臟糖異生來降糖。

但事實上，常規口服二甲雙胍后，腸道中的藥物濃度能達到肝臟的幾十倍。而且，不少新發2型糖尿病患者口服后，二甲雙胍沒有抑制肝臟糖異生，他們餐后血糖卻出現了改善。

如果肝臟是降糖主力，這顯然就說不通了。

近期，來自美國西北大學的研究團隊發表于Nature Metabolism的一項研究[1]終于揭開了它真正的降糖秘密。

研究團隊發現，二甲雙胍真正的「主攻目標」其實是腸道。它能夠抑制腸道上皮細胞的線粒體復合體Ⅰ，迫使這些細胞迅速切換代謝模式，大量消耗葡萄糖，讓整個腸道變成一塊不斷「吸糖」的「代謝海綿」。于是，餐后血糖還沒來得及掀起波瀾，就已經在腸道被提前「截胡」了。

二甲雙胍配上NCoR1這把「鑰匙」，

小腸年輕了1.17歲

事實上，除了是降糖的「主場」，腸道還藏著二甲雙胍另一張抗衰的「底牌」。

近期，來自中國科學院、四川大學華西醫院等機構的研究團隊發表于Nature Aging的一項研究[2]發現，小腸衰老過程中，NCoR1蛋白水平會逐漸下降。而二甲雙胍卻能逆轉這一變化，不僅恢復了NCoR1水平，還讓靈長類小腸的轉錄組生物學年齡平均年輕了1.17年，同時改善了衰老帶來的炎癥反應、腸道屏障受損和干細胞分化失衡。

這項研究中，一群更接近人類的「嗎嘍」，率先體驗了一把「返老還童」的快樂。

研究團隊把4-6歲的年輕猴（相當于人類12-18歲）和16-23歲的老年猴（相當于人類48-69歲）的小腸組織進行了對照分析。

結果，老年猴的小腸吸收面積「縮水」了，絨毛高度和隱窩深度都出現了顯著下降。并且，腸道屏障也明顯受損，連接小腸上皮細胞的關鍵蛋白ZO-1和E-鈣黏蛋白顯著減少。細菌內毒素（LPS）逮著機會就「穿腸而過」，「溜」進血液，「煽風點火」地引發全身性慢性炎癥。

單細胞核RNA測序進一步揭示了小腸衰老背后的變化。此時，促炎通路全面啟動，營養吸收相關的核心基因表達集體下調，干細胞也陷入了應激狀態，自我更新能力減弱，分化方向明顯偏向了分泌型細胞，潘氏細胞的比例大幅增加。

通俗點說，衰老之后，小腸開始「棄車保帥」，慢慢放棄了吸收營養這種「吃力不討好」的任務，轉而分泌黏液和抗菌肽去對抗炎癥。長期來看，小腸就陷入了「營養吸收越來越差，炎癥卻越來越重」的惡性循環。

順著這條線索往下深挖，研究團隊找到了核受體輔抑制因子1（NCoR1）這一能解釋衰老亂象的「總開關」。在衰老的小腸中，NCoR1的表達出現了全面、一致的下降。而且這種現象在人類的小腸樣本中也得到了驗證。

接下來，研究者又在人原代小腸上皮細胞和人類小腸類器官中敲低了NCoR1的表達。結果他們發現，僅敲低這一個基因，就能復制出DNA損傷累積，以及衰老標志物上調等一系列衰老表型。

反過來，他們用CRISPRa系統激活NCoR1的表達，再用過氧化氫（H?O?）誘導氧化應激模擬了衰老。結果，這些過表達NCoR1的細胞衰老標志顯著減少，DNA損傷修復加快，增殖能力也恢復了。

接下來，二甲雙胍又有了用武之地。

研究者對一批老年猴實施了長達40個月的干預，它們每天通過飲水攝入20mg/kg劑量的二甲雙胍。結果，這些老年猴小腸上皮細胞中的NCoR1蛋白水平顯著回升。

不僅如此，衰老的小腸甚至還變得更年輕了。二甲雙胍治療后，小腸的轉錄組年齡平均年輕了1.17歲，與氧化應激和炎癥相關的基因表達也全面下調了。

總體而言，上述研究揭示了，二甲雙胍的降糖主戰場并非肝臟，而是腸道，它能將腸道「改造」成一塊強力吸糖的「代謝海綿」，在餐后血糖掀起波瀾之前就將其提前攔截。并且，二甲雙胍還能逆轉小腸衰老過程中持續下降的NCoR1蛋白水平，讓老年猴小腸的轉錄組生物學年齡平均年輕了1.17歲。

二甲雙胍的降糖機制常更常新，如今又意外解鎖了延壽抗衰的隱藏「福利」。未來它還會帶來怎樣的「跨界」驚喜呢～

參考資料：

[1]Sebo ZL, Chakrabarty RP, Grant RA, D’Alessandro KB, Koss AR, Blum JLE, Davidson SM, Reczek CR, Chandel NS. Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nat Metab. 2026;8(6):1291–1304.

[2]Li JY, Lu XY, Tong TH, et al. Single-nucleus interrogation of primate small intestinal aging reveals NCoR1 decline as a conserved feature that is reversed by metformin. Nature Aging. 2026. doi:10.1038/s43587-026-01131

撰文 | 木白

編輯 | 木白