諾獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)最新Nature子刊：腫瘤免疫細(xì)胞靶向嵌合體（TICTAC），重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，為更安全的免疫療法奠定基礎(chǔ)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

過(guò)去十年中，癌癥免疫治療顯著改善了多種癌癥亞型的治療格局。特別是 PD-1 阻斷型免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）帕博利珠單抗和納武單抗，已成為黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的主要手段。 這類基于抗體的療法通過(guò)阻斷免疫細(xì)胞表面的抑制性受體 PD-1 發(fā)揮作用，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。然而，其在不同癌癥亞型中的療效仍面臨重大挑戰(zhàn)，且與靶點(diǎn)相關(guān)的副作用可能限制用藥劑量。

目前，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的靶向 PD-1、CTLA-4 和 LAG-3 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療法，僅靶向細(xì)胞表面標(biāo)志物，而缺乏對(duì)免疫細(xì)胞亞型的進(jìn)一步特異性，因而產(chǎn)生多種效應(yīng)，包括不希望出現(xiàn)的免疫相關(guān)不良事件（irAE）。因此，如果能開(kāi)發(fā)出具有更高的免疫細(xì)胞及組織特異性的 ICI 療法，有望在不犧牲療效的前提下減少 irAE 的發(fā)生。

2026 年 7 月 8 日，斯坦福大學(xué)Carolyn Bertozzi教授（2022 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主）在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發(fā)表了題為：Tumor immune cell targeting chimeras reprogram tumor-associated macrophages 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一個(gè)用于靶向腫瘤免疫細(xì)胞的平臺(tái)——腫瘤免疫細(xì)胞靶向嵌合體（Tumor Immune Cell Targeting Chimera，TICTAC），可與現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑技術(shù)相銜接，從而重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），該平臺(tái)有望催生一類新型免疫療法，以降低系統(tǒng)性免疫激活及相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，從而為腫瘤特異性免疫治療提供新范式。

腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫細(xì)胞不僅是免疫抑制和腫瘤發(fā)生的重要調(diào)控因子，也是主要的細(xì)胞群體，其中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）可占實(shí)體瘤質(zhì)量的高達(dá) 50%。免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法的治療效果源于這種腫瘤-免疫系統(tǒng)相互作用；然而，系統(tǒng)性阻斷所引發(fā)的免疫相關(guān)不良事件仍是一個(gè)主要挑戰(zhàn)。
腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在腫瘤微環(huán)境中主要呈現(xiàn)類似 M2 型巨噬細(xì)胞的促腫瘤表型，其通過(guò)多種抗炎機(jī)制顯著促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、血管生成和增殖。CD206，又稱為巨噬細(xì)胞甘露糖受體（MMR），是最重要的 M2 型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物之一，其表達(dá)水平與實(shí)體瘤患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)。
我們開(kāi)發(fā)了一種腫瘤免疫細(xì)胞靶向嵌合體（TICTACs），這是一種雙功能的小分子-抗體偶聯(lián)物，可選擇性結(jié)合巨噬細(xì)胞上的CD206。通過(guò)基于點(diǎn)擊化學(xué)的兩步法，我們構(gòu)建了一個(gè)模塊化平臺(tái)，能夠簡(jiǎn)便地優(yōu)化小分子配體的多價(jià)展示，并證明這些嵌合體可將可溶性或膜結(jié)合的貨物選擇性地?cái)z取至CD206陽(yáng)性細(xì)胞中。該基于抗體的配體篩選方法鑒定出了一類新的CD206小分子配體。

在這項(xiàng)新研究中，為滿足對(duì)強(qiáng)效、腫瘤特異性免疫療法的需求，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了腫瘤免疫細(xì)胞靶向嵌合體（Tumor Immune Cell Targeting Chimera，TICTAC），這是一種雙功能的小分子-抗體偶聯(lián)物，由靶向CD206（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞標(biāo)志物）的小分子合成配體與一種非阻斷性抗體偶聯(lián)而成，該抗體可結(jié)合免疫檢查點(diǎn)受體而不抑制其功能，從而選擇性清除腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）表面的免疫檢查點(diǎn)受體，例如SIRPα。

TICTAC 通過(guò)結(jié)合在質(zhì)膜與早期內(nèi)體之間持續(xù)循環(huán)的 CD206，可顯著促進(jìn)高表達(dá) CD206（CD206hi）的巨噬細(xì)胞中的免疫檢查點(diǎn)蛋白的降解，而對(duì)低表達(dá) CD206（CD206lo）的細(xì)胞則無(wú)影響。

此外，該方法具有模塊化特點(diǎn)，且對(duì)所用抗體的選擇無(wú)限制，幾乎可將任何抗體快速轉(zhuǎn)化為 TICTAC。

總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)的 TICTAC，通過(guò)將抗體選擇性與阻斷功能解耦，有望催生一類新型免疫療法，以降低系統(tǒng)性免疫激活及相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，從而為腫瘤特異性免疫治療提供了新范式。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02258-2