奶茶促癌，又獲新證！最新研究：果糖削弱肝臟解毒能力，損傷線粒體，誘發結腸癌；且無法清除燒烤中的致癌物

天氣一熱，冰奶茶又成了無數打工人的“解暑快樂水”。每次只要動了喝一口的念頭，手指已經鬼使神差地點開了外賣軟件，攔都攔不住。奶茶擁躉們還會搬出一套自洽的哲學：“生活已然這么苦，不喝奶茶心里堵?！?/p>

事實上，奶茶的甜很大程度上歸功于果糖。而且，其中大量的果糖在低溫下會表現得格外清甜。

然而，來自美國和韓國的研究團隊發表于Experimental & Molecular Medicine的一項研究卻給這杯快樂水潑了一盆冷水。

研究團隊發現，膳食果糖會抑制肝臟中的SIRT3-IDH2軸，破壞線粒體功能、削弱抗氧化防御和解毒能力，從而加劇DNA損傷并促進結腸癌的發生。

DOI：10.1038/s12276-025-01584-0

研究團隊首先將21只4周齡C57BL/6N小鼠隨機分為兩組，分別給予普通飲水（對照組）或34%果糖水干預，持續喂養了4周。之后通過肝臟轉錄組和蛋白質組學分析，系統篩選參與果糖相關致癌通路的關鍵分子。

他們發現，果糖干預組小鼠肝臟中的芳香烴受體（AhR）信號通路明顯受到抑制。AhR的主要作用之一是啟動解毒酶基因的表達，包括I相代謝酶CYP1A1、CYP1A2和II相結合酶UGT1A1、GSTA1等。

這些酶負責將外來有害物質代謝并排出體外，是機體重要的防御屏障。但果糖的介入卻削弱了這一環節，肝臟的解毒能力也隨之下降。

那么，果糖究竟是怎么抑制AhR信號通路的呢？

進一步的分析揭示，用果糖處理肝細胞后，細胞內的過氧化氫水平顯著上升。但即便不加果糖，只用過氧化氫處理細胞，就足以讓AhR通路關鍵基因的表達下調。反之，如果先用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸清除活性氧后，AhR信號相關基因的表達就又恢復了。

換句話說，果糖通過誘導氧化應激，間接抑制了這條解毒通路。

高果糖攝入誘導肝細胞活性氧大量蓄積，抑制肝臟AhR解毒信號通路

但這僅僅是個開始。接下來，研究者通過轉錄組和蛋白質組的測序結果鎖定了SIRT3-IDH2-GSH軸。

簡單來說，SIRT3是一種主要存在于線粒體中的去乙?；浮Ｋ墓ぷ髦皇菍δ承┑鞍踪|進行“修飾”，而它的一個重要底物，就是IDH2。正常狀態下，SIRT3會去除IDH2蛋白上的乙酰基，幫助IDH2保持活性狀態。

激活的IDH2負責將氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP?）這一重要輔酶還原為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）。

NADPH可以說是細胞內最關鍵的“還原力”來源之一，決定了還原型谷胱甘肽（GSH）的庫存水平。而GSH能夠與PhIP這類在高溫烹飪肉類中產生的致癌物結合，幫助它們順利排出體外。

然而，果糖的出現打斷了這一鏈條。在果糖處理的肝細胞中，SIRT3蛋白水平下降，IDH2沒被充分去乙?；湟阴；潭壬?，NADPH生成水平隨之下降。

所以，SIRT3-IDH2-GSH這條軸如果運轉順暢，肝細胞還是具備有效的解毒能力的；一旦其中某個環節被果糖干擾，清除致癌物的防線就會出現漏洞。

高果糖攝入下調肝臟SIRT3表達，抑制IDH2活性和功能，破壞線粒體 NADPH/GSH 抗氧化系統

為了進一步驗證IDH2在這條通路中的關鍵作用，研究團隊又對IDH2敲除小鼠展開了一系列實驗。他們給這些小鼠口服了兩次PhIP，隨后又用低劑量的葡聚糖硫酸鈉（DSS）輕度刺激了腸道，誘導了輕微腸道炎癥，并持續觀察了7周。

結果發現，這些小鼠的結腸中出現了更多孤立淋巴濾泡（ILF）。同時，γH2AX這一判斷DNA是否發生雙鏈斷裂的敏感指標，以及增殖細胞核抗原（PCNA），都始終處于較高水平。

這說明，此時腸道組織正處在一個DNA損傷持續累積、異常增殖又不斷加劇的高壓狀態。

從分子層面來說，一些促進炎癥和細胞增殖的因子（如RICTOR、TNF、IFNG等），表現得相當活躍；而另一些本應發揮腫瘤抑制和代謝調節作用的因子（如SIRT1和PPARGC1A），卻受到了顯著抑制。

此消彼長之下，一個有利于異常增生和組織惡變的內在環境，就這樣形成了。可以說，IDH2的缺失，無意中為癌變的發生鋪了路。

IDH2基因缺失協同PhIP，全面激活結腸DNA損傷應答與修復通路

總體而言，上述研究揭示了，膳食果糖誘導肝臟氧化應激，抑制SIRT3-IDH2軸，破壞了線粒體功能，且削弱了肝細胞的正常解毒能力，使得DNA損傷持續累積，最終為結腸癌的發生創造了條件。

注：上述研究主要基于小鼠模型，在人類中的普適性仍需進一步驗證。

參考資料：

[1]Pan, J.H., Aykin-Burns, N., Krager, K.J. et al. SIRT3–IDH2 axis is a target of dietary fructose: implication of IDH2 as a key player in dietary carcinogen toxicity in mice colon. Exp Mol Med 57, 2643–2656 (2025). doi：10.1038/s12276-025-01584-0

來源 | 梅斯學術

撰文 | JY

編輯 | 木白