恒瑞三叩FDA之門未開，國產創新藥出海再遇“生產關”

中國商報（記者 馬嘉）7月10日，恒瑞醫藥（以下簡稱恒瑞）發布公告稱，公司收到美國食品藥品監督管理局（FDA）關于卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（“雙艾”組合）用于不可切除或轉移性肝細胞癌一線治療的上市申請（BLA）的完整回復信（CRL）。這已是“雙艾”組合第三次被FDA“打回”：2024年5月首次被“打回”，原因是生產場地檢查缺陷疊加部分國家旅行限制導致臨床現場檢查無法完成；2025年3月再度受阻，FDA表示生產場地檢查需進一步提交答復；如今是第三次，問題依舊指向生產環節。

恒瑞醫藥相關負責人表示：“公司將繼續向FDA積極申報，穩步推進國際化是公司的長期發展戰略，公司多項創新藥的海外研發進程均按計劃持續推進中。”

FDA這扇“門”，恒瑞為何三次都沒敲開

“恒瑞第一次被拒時，業內都覺得是客觀原因造成的意外?！庇兴侥紮C構投資人對中國商報記者表示，2024年5月，FDA給恒瑞的理由是生產場地檢查缺陷疊加部分國家旅行限制導致臨床現場檢查無法完成，“外部不可抗力，整改就好”，彼時市場普遍如此解讀。

2025年3月，第二封完整回復信寄到，FDA只說“生產場地檢查需進一步提交答復”，具體問題語焉不詳?！澳谴问袌霾聹y的聲音有很多?！鄙鲜鐾顿Y人坦言。

2026年7月，第三封完整回復信將問題鎖定：阿帕替尼生產場地的生產質量管理規范檢查存在觀察項。需要注意的是，該場地2025年剛通過歐盟檢查，歐盟標準與FDA標準高度互認，恒瑞為何還是沒能“闖關”成功？恒瑞方面表示：“此次完整回復信未涉及產品臨床研究數據、安全性及有效性方面的問題。此次審批反饋主要與阿帕替尼相關生產場地的生產質量管理規范檢查觀察項有關，該場地于2026年4月接受了FDA生產質量管理規范監督檢查，公司已針對監管機構提出的反饋意見進行詳細評估，并著手制定相應的改進措施?！?/p>

“這是典型的‘最后一公里’問題。”一位不愿具名的醫藥行業出海法規研究專家對記者表示，“FDA查生產場地，看的不是‘有沒有’，而是‘好不好’，比如文件管理是否滴水不漏、數據完整性是否零瑕疵、人員培訓是否落實到位。中國很多藥企在這些‘軟環節’上和FDA的期望值有落差，而歐盟檢查有時會略寬容?！?/p>

數據贏了，卡在場地，怎么辦

在“闖關”FDA的眾多藥企中，恒瑞不是第一個“栽”在生產環節的中國藥企。

2025年6月，華海藥業公告收到FDA針對浙江臨海汛橋生產基地的警告信，直指設備清潔管理、無菌區域維護等嚴重缺陷；更早之前，浙江創新生物鹽酸萬古霉素注射液三次被拒，FDA直指其“生產設施屢次不合規”。據FDA于2025年7月首次公開的202封CRL數據，藥品生產質量控制與生產缺陷成為被拒主要原因之一。

恒瑞方面認為：“根據臨床研究數據，‘雙艾’組合在肝癌一線治療中創造了迄今為止最長的患者生存時間紀錄。我們仍對該組合方案在肝癌治療領域的長期潛力保持充分信心。”

“臨床數據是‘面子’的活兒，生產合規是‘里子’的活兒。中國企業以前擅長解決前者，現在發現后者才是‘最難啃的骨頭’?！庇锌鐕幤笾袊鴧^注冊事務負責人對記者說。

需要注意的是，2026年4月，美國眾議院撥款委員會在FDA的2027財年預算報告中提議，FDA在審評新藥臨床試驗申請時，不得接受、審評或考慮來自中國、俄羅斯、伊朗、朝鮮的臨床數據。雖然該提議目前未正式成為具有法律效力的FDA監管規則，但是上述醫藥行業出海法規研究專家表示：“美國對中國創新藥的政策正在從‘制造端脫鉤’向‘研發端脫鉤’延伸。恒瑞這次申報，如果放在幾年前，或許補充些資料就能過；但現在，任何細微瑕疵都可能被放大。”

與此同時，國內創新藥出海交易的高“退貨率”也引起關注。據行業不完全統計，截至目前，2020年完成的62起License-out（對外授權）交易中已有25起終止合作，退貨率達40%。長期從事跨境醫藥投資的投資機構合伙人張明利告訴記者：“很多中國藥企把簽合同當成終點，但跨國藥企的精算邏輯是‘簽一個回來試試，不行就退’。”

“國內企業不能永遠停留在賣產品上”

部分企業已經摸索出了新路。

迪哲醫藥的舒沃替尼于2025年7月獲FDA批準，成為中國首個獨立研發并在美獲批的全球首創新藥；海思科環泊酚2026年5月獲批，成為中國首個在美獲批的靜脈麻醉原研藥。目前，已有10款中國創新藥成功登陸美國市場。

“我們從臨床一期就開始按FDA標準設計，全球多中心、入組歐美人群，不是‘臨時抱佛腳’?！钡险茚t藥相關工作人員此前對記者表示。

恒瑞也在調整。2025年，恒瑞在波士頓設立臨床研發中心；此前與BMS達成152億美元“Co-Co”（共同開發與商業化）合作，深度參與全球決策，同時自建海外商業化團隊。恒瑞首席戰略官江寧軍曾對媒體表示，恒瑞的志向是“有一天在全球范圍內具備自身的研發能力，因此在中國境外也具備商業化能力。”

“國內企業不能永遠停留在‘把產品賣出去就行’的思維上。”張明利認為，中國創新藥正站在從“產品出海”向“體系出?！鞭D型的關鍵節點，“過去大家比的是誰簽的單大、誰的首付款高，未來比的是誰能在海外真正把藥賣出去、把品牌立起來。面對FDA日趨嚴格的審評和地緣政治的不確定性，國內藥企不能只盯著美國一個市場，東南亞、中東、拉美等新興市場同樣存在巨大臨床需求，中國創新藥在這些區域具備性價比和可及性優勢。進行多元化布局，或許比把所有籌碼押在一扇‘門’上更穩妥?！?/p>