癌癥早篩“翻車”了？“滴血查癌”是不是智商稅？

作者：閔

最近，遠在美國的腫瘤早篩巨頭GRAIL公司攤上事了——被股東集體告上了法庭。訴訟的核心并非源于公司財務或商業運作問題，而恰恰出在他們投入巨大精力的一項多癌早篩臨床試驗上。

這個“大瓜”值得我們好好聊一聊：究竟是癌癥早篩這個概念本身行不通，還是巨頭GRAIL自己犯了錯？

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癌癥早篩的起步

惡性腫瘤是威脅我們生命健康的一大殺手，它的恐怖不僅在于治療難度，更體現在發病時的悄無聲息。很多患者都有這樣的共鳴：“明明平常身體挺好的，吃嘛嘛香，也沒什么頭疼腦熱，結果一到醫院檢查就是中晚期了?！?/p>

更令人遺憾的是，越早發現、越早治療，預后越好，這已是不爭的事實，因此患者們才會更加懊惱：怎么就沒能早點發現呢？

于是，在臨床治療需求和患者自身期望的雙重推動下，癌癥早期篩查的理念應運而生。

抽血檢測相較于CT、B超等檢查，天然具有方便快捷的優勢，也更容易被廣大患者接受，因此成為癌癥早篩的熱門方向。

最早投入使用的是CEA等腫瘤標志物，例如CEA + CA15-3 + SCC + CYFRA 21-1 + NSE + ProGRP的六聯檢查用于肺癌篩查，就展現出不錯的敏感性（89%）及特異性（82%），PPV（陽性預測價值）達87%，NPV（陰性預測價值）84%[1]。“抽一管血篩查癌癥”的故事從此開始。

十多年前，基因檢測開始闖入腫瘤治療領域。

基于腫瘤循環DNA的存在，2012年蘇州一家企業就已提出“滴血查癌”的理念，并借此登上CCTV-10。受限于當時的技術水平，該企業以PCR平臺為基礎，開發了名為HRM-PCR的技術，可一次檢測多個基因并根據檢測結果評估患癌風險。

然而，該項技術前幾年因宣傳的敏感性、特異性等數據受到多方質疑，雖獲得相關專利，但最終未獲國家藥監局批準正式上市，該企業也因2024年飛檢不合格被下令整改。

這并非癌癥早篩領域的第一家，更不會是最后一家。

利用血液中循環腫瘤DNA，通過檢測結果有無基因突變來評估患癌風險的核心思路一直沒有太大變化，只是近年來，隨著檢測技術從PCR升級至NGS，“滴血查癌”的產品形式越來越豐富。

圖片來源：包圖網

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早篩龍頭攤上了什么事？

故事的開端是一項名為NHS-Galleri的臨床研究[2]。GRAIL公司為自己的多癌早篩產品設計了這項研究，計劃納入14000名受試者，并隨機分為干預組和對照組。干預組按基線、第1年、第2年的頻次進行隨訪，直至確診患癌。

干預組血液檢測發現異常后揭盲，進入診斷階段，確診后開啟正常治療；若未明確診斷，則再次回到隨訪隊列。對照組則取血樣后暫不檢測，直至確診患癌后再揭盲。

研究主要終點設定為：在為期3.5年的隨訪時間里，干預組中III期及IV期患者的檢出率顯著低于對照組。若能達成，即表明GRAIL公司的這款早篩產品可以成功地將原本晚期才會被發現的患者，在更早期時篩查出來。

可惜事與愿違。

在今年的更新匯報中，GRAIL艱難地承認研究未達主要終點，盡管仍在極力補救，稱能觀察到相應趨勢，但失利已不可挽回。股東們的憤怒還不止于此，他們羅列了GRAIL公司在此項試驗中的四大“罪狀”：

1、隱瞞試驗設計的缺陷：GRAIL公司明知為期3.5年的隨訪周期很可能難以達到主要終點，卻未向投資人披露真相；

2、懷疑隱瞞不利數據：GRAIL公司很可能在第一輪篩查時就已發現提示不利趨勢的數據，同樣未向投資人披露；

3、夸大宣傳：通過各種信息反復向投資人保證試驗可達顯著性結果；

4、選擇性匯報：挑選PPV、特異性等有利指標，刻意隱瞞不利數據。

官司要到8月才會正式打響，但GRAIL的股價已經腰斬式下跌——自2月19日之后下跌了50%，至今仍未緩過勁來。

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早篩的概念玩不轉嗎？

生意場就是這樣，幾家歡喜幾家愁。

在GRAIL還在為臨床試驗失利買單時，同為腫瘤NGS巨頭的Guardant Health已經讓自家早篩產品Guardant Shield進入了美國聯邦醫療保險，舒舒服服地賣了一年多。

根據今年一季度公布的財報，Guardant Health一季度的收入比去年同期上漲48%，公司兩條業務線同時發力。

腫瘤檢測業務線穩步上漲，其中Reveal MRD業務增速最快，檢測量比去年同期增加一倍，這得益于乳腺癌監測、免疫治療監測和化療監測的廣泛應用。

Reveal MRD單次檢測費用為600至700美元，其意義不僅僅在于增加一條產品線，更在于把腫瘤檢測業務從原本的一次性檢測，轉化為反復多次的長期動態監測。

更讓Guardant Health欣慰的是，其早篩產品Guardant Shield的檢測量從去年同期的9000次暴增至今年的44000次。這讓Guardant Health信心倍增，不僅滿足于將產品納入醫保，未來還致力于將其嵌入醫生的日常工作流程。

同為早篩產品，為何差距如此之大？

雖然同屬早篩產品，但Guardant Shield與GRAIL的多癌早篩策略不同。

它基于NGS技術，結合甲基化檢測方案，只聚焦于腸癌篩查。兩家公司雖然都使用NGS技術平臺，但單癌種篩查的策略顯然會縮窄未來適用人群，難以實現篩查人群最大化，可相應地也降低了臨床試驗設計的難度，減少了不可控的隨機因素。

ECLIPSE研究是幫助Guardant Shield獲得成功的關鍵臨床研究，其設計與NHS-Galleri完全不同[3]。

ECLIPSE研究不設置干預組與對照組，而是統一篩選符合要求的受試者。入組患者需滿足45-84歲之間，且被醫生或醫療保健提供者評估為結直腸癌“中等風險”，并同意入組后接受腸鏡檢查，且同意在腸鏡前抽血備用，腸鏡需在抽血后60日內進行。

此外，該研究還按排除標準，將既往9年內做過腸鏡、或既往6個月內糞便潛血檢測陽性、或既往3年內做過Cologuard或Epi proColon（另外的腸癌篩查檢測）的受試者排除。

入組后統一采血檢測，所有患者在抽血后60天內必須接受腸鏡檢查，若無問題，隨后分別在第1年及第2年對受試者進行隨訪，了解是否診斷出惡性疾病。

另一個重大區別在于，ECLIPSE研究將對結直腸癌篩查的敏感性（95%置信區間下限必須高于65%）及對高級別腫瘤的特異性（95%置信區間下限必須高于85%）作為整個研究的主要終點。

研究對“高級別腫瘤”的定義仍集中在腸癌，包括：

（1）結直腸癌，任何分期；

（2）高級腺瘤、原位癌，任何大??；

（3）高級腺瘤，高危不典型增生，任何大??；

（4）高級腺瘤，絨毛性增生率（>25%），任何大小；

（5）高級腺瘤，管狀腺瘤，≥10毫米；

（6）高級腺瘤，鋸齒狀腺瘤/病灶，≥10mm。

總的來說，雖然名為“高級別腫瘤”，實則應理解為癌前病變。

次要終點則為對高級別腫瘤的敏感性，以及對高級別腫瘤的PPV（陽性預測價值）和NPV（陰性預測價值）。

最終，產品對結直腸癌的敏感性為83.1%（95% CI 72.2%-90.3%），對高級別腫瘤的特異性為89.6%（95% CI 88.8%-90.3%），順利達到預設終點，成功在2024年獲得FDA批準，并隨后被納入美國醫保。

圖片來源：包圖網

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聊一聊早篩產品本身

兩家公司在商業化的道路上南轅北轍，產品策略也各不相同。GRAIL幾乎一門心思撲在多癌早篩（MCED）上，而Guardant Health則更為理智——單癌篩查 + MCED + MRD多線組合，既有保底，也有上升空間。

我們前不久曾聊過的甲基化檢測（點擊閱讀），Septin9甲基化檢測已擁有不錯的敏感性與特異性，率先開啟了基因檢測用于腸癌篩查的序幕。

只是Septin9甲基化作為PCR平臺的單基因檢測，其敏感性在不同研究中波動很大，所幸特異性相對穩定。Guardant Shield基于NGS平臺，采用多基因檢測及甲基化結合的策略，顯著提升了檢測敏感性。

可是當我們深入分析數據時會發現，其對“高級別腫瘤”/癌前病變檢查的敏感性僅為13%。

另外，Guardant Shield在官網簡介上仍寫著“對I期腸癌的檢出率有限，僅55%-65%，且無法檢測到87%的癌前病變”，真是求生欲滿滿。

這兩組數據意味著，有接近一半的早期腸癌患者，以及超過八成的癌前病變階段患者會被遺漏。

多癌早篩的策略似乎也沒有很好地解決這個問題，GRAIL正是因此折戟沉沙。

NHS-Galleri研究中，干預組檢測到的III/IV期患者共706名，對照組為686名，干預組發現的III期患者高于對照組（364 vs 291）。三年隨訪期間，干預組基線發現的III/IV期患者高于對照組（250 vs 211），但兩組在隨后的第一次、第二次檢測中逐步持平，干預組第二次檢測甚至略低于對照組（214 vs 243）。

我認為較為合理的解釋是：單純改變檢測內容或增加基因數量，并不能顯著提升對早期癌癥乃至癌前病變的檢出率。

無論怎么設計，單次檢測始終具有極大的隨機性。關鍵在于，像NHS-Galleri研究那樣形成長期固定的檢測頻次，這才可能有助于提高篩查成功率。

只是，想要真正提升早期癌癥的檢出率，僅隨訪三年可能不夠，或許需要拉長到5至10年的維度。

NHS-Galleri研究還有一組數據值得品味。當局限在預設的12種癌種時，MCED方案診斷出的IV期患者為342名；而當范圍擴大至所有常規可分期癌種時，MCED方案診斷出的IV期患者增長至503名。

往好處說，MCED方案不愧為多癌早篩，覆蓋面足夠寬；但說難聽點，那就是“亂槍打鳥”——Panel設計所包含的基因與篩查的癌種之間并沒有很強的對應關系，檢測陽性后最好把所有能考慮的癌種及相關檢查都做一遍，才能避免遺漏。

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后記

隨著腫瘤發病率越來越高，癌癥早篩將擁有更加廣闊的臨床及患者需求。基因檢測技術與癌癥早篩有著天然的契合性。

然而，無論是單癌篩查還是多癌早篩，盡管已有相應產品上市，但具體產品仍有很多局限性，尚不能很好地滿足早癌早篩的需求。

哪怕成功如Guardant Shield，在今年發布的ACS結直腸癌篩查指南中，也不推薦將血液篩查作為首選篩查方式。

Guardant Shield今年的醫保支付已提升至1425美元，而GRAIL的MCED產品定價大致為945美元/次，再比如我們曾講解過的Septin9甲基化檢測也要1000元人民幣一次。

這些篩查的單次費用遠遠高于糞便潛血、腫瘤標志物等傳統篩查手段，若作為長期固定檢測，其經濟毒性也不可小覷。

總而言之，癌癥早篩、“滴血查癌”這樣的概念，可能目前還是腫瘤檢測巨頭們講故事、抬股價的工具。在它真正降價至合理區間，或者被納入醫保之前，尚不適合成為我們普羅大眾可常規消費的產品。

參考文獻

[1]. Marmor H N, Zorn J T, Deppen S A, et al. Biomarkers in lung cancer screening: a narrative review[J]. Current challenges in thoracic surgery, 2021, 5: 5.

[2]. Swanton R, Johnson P, Round T, et al. NHS-Galleri: Primary results from a randomised controlled trial to assess the clinical utility of a multi-cancer early detection (MCED) test in population screening[J]. 2026.

[3]. Chung D C, Gray D M, Singh H, et al. A cell-free DNA blood-based test for colorectal cancer screening[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(11): 973-983.

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