GPNMB成為CAR-T細胞療法治療實體腫瘤的新興靶點

引言

隨著CAR-T細胞療法在血液系統惡性腫瘤中取得革命性突破，將這一技術有效應用于實體腫瘤領域已成為腫瘤免疫治療領域長期追求的目標。近期發表在《自然》和《自然·癌癥》雜志上的兩項研究，分別報告了靶向糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）在腺泡狀軟組織肉瘤（ASPS）和膠質母細胞瘤（GBM）治療中的臨床前及轉化研究成果，為CAR-T細胞療法在實體腫瘤中的應用帶來了新的希望。

一、GPNMB在MiT/TFE融合驅動惡性腫瘤中的靶向治療

由Zemp等人領導的第一項研究在由微小眼畸形相關轉錄因子家族致癌融合驅動的惡性腫瘤背景下探索了GPNMB靶向策略。這類定義性的遺傳事件與許多基因組重排類似，通常難以直接靶向。因此，研究者在ASPS中進行了蛋白質組學表面組篩選，將GPNMB確定為最關鍵的候選靶點之一，其表達受MiT/TFE家族基因融合的直接調控。免疫組化驗證顯示，在縱向腫瘤隊列和轉移部位中，GPNMB呈均質表達。MiT/TFE家族融合是多種其他惡性腫瘤的已知驅動因素，包括一部分腎細胞癌，研究者和他人已報告在這些腫瘤中GPNMB呈現強表達。

基于這一基礎，研究者篩選了多種第二代CAR構建體，并確定了一種包含全人源化CR011單鏈可變片段的構建體，該構建體表現出特異性的體外活性。在ASPS異種移植模型中，這種GPNMB CAR-T細胞有效清除了移植腫瘤和顱內轉移灶——這一事件發生在11%至19%的ASPS模型中。這種活性在利用供體匹配的ASPS腫瘤細胞和外周T細胞建立的匹配自體異種移植模型中也有表現。

鑒于這一活性，研究者尋求將GPNMB CAR-T細胞進行臨床轉化。然而，此前包含CR011結合結構域的抗體-藥物偶聯物glembatumumab vedotin的臨床轉化曾導致可能與GPNMB的靶向性、非腫瘤性表達相關的皮膚不良事件。為應對這一風險，研究者建立了一種分層人類皮膚異種移植模型，受體小鼠同時攜帶ASPS腫瘤和一部分GPNMB表達的人類供體皮膚。在這種模型中，GPNMB CAR-T給藥導致短暫的表皮炎癥和真皮層中CD3?和CAR? T細胞的持續浸潤；然而，GPNMB表達得以維持，且沒有進行性上皮損傷的證據。

憑借這些數據，研究者啟動了一項開放標簽研究，并納入了一名ASPS患者，該患者在淋巴清除化療后接受了靜脈注射GPNMB CAR-T細胞產品。該患者未出現皮疹、細胞因子釋放綜合征或其他嚴重毒性反應。通過影像學評估，目標病灶在輸注后三個月內保持穩定。此外，彌漫性肺結節顯著減少，外周血中GPNMB CAR-T細胞呈多克隆擴增，并有GPNMB CAR-T細胞活化表型的證據，在輸注后15天達到峰值。GPNMB CAR-T細胞計數隨時間下降，在輸注后5周接近檢測限。對無反應病灶的分析顯示GPNMB表達得以保留。由于空間轉錄組學表明治療后腫瘤中PD1/PDL1和TIGIT-CD155/CD112活性升高，研究者隨后證明，經過堿基編輯破壞PD1和TIGIT的GPNMB CAR-T細胞在異種移植模型中增強了抗腫瘤活性，這可能指導該產品的后續轉化研究。

二、GPNMB在膠質母細胞瘤中的共靶向策略

與此同時，Savage等人證明GPNMB也是膠質母細胞瘤的潛在靶點，這是一種致命的腦腫瘤，其中靶點異質性和免疫抑制性腫瘤相關髓系細胞對CAR-T細胞療法構成了重大挑戰。為尋找GBM侵襲性亞群中的候選靶點，研究者根據CD133表達對患者來源的細胞系進行了分選——CD133是一種用于識別神經干細胞的標志物，其表達與膠質瘤的侵襲性和干樣行為相關。GPNMB被確定為這些群體之間最顯著上調的基因，并且在15個患者來源的GBM細胞系中，其蛋白質表達水平相對于對照細胞均有所升高。在匹配的原發性和復發性GBM樣本的全細胞蛋白質組學數據中，GPNMB也是腫瘤進展時上調最多的蛋白質之一。在GBM細胞系中敲除GPNMB可減少腫瘤細胞增殖，并延長小鼠異種移植模型和同源模型的生存期。

研究者基于glembatumamab vedotin的可變區構建了scFv，隨后評估了一種第二代抗GPNMB CAR，該CAR在體外表現出活性，并在小鼠中清除了患者來源的直位異種移植瘤。為擴展這一觀察，研究者使用了表達人IL-3和GM-CSF的人源化小鼠，在GBM異種移植前移植人CD34?造血干細胞。在這種情境下，抗GPNMB CAR-T細胞在該隊列的6只小鼠中有4只誘導了腫瘤縮小。

這提出了一個疑問：更復雜的免疫微環境是否導致了這些更異質的模型反應？對18個GBM樣本（14/18為配對的原發性和復發性樣本）進行單細胞RNA測序表明，GPNMB轉錄本存在于惡性細胞以及腫瘤相關髓系細胞中。因此，抗GPNMB CAR-T細胞可能同時靶向腫瘤細胞和腫瘤相關巨噬細胞。

研究者建立了將這些條件細胞與GBM細胞系結合的異種移植物。在這種情境下，CAR-T細胞治療消除了大多數GPNMB?細胞，包括腫瘤細胞和表達巨噬細胞標志物IBA1的細胞。在使用鼠源化抗小鼠GPNMB CAR和直位小鼠GL261異種移植物的免疫活性系統中，GPNMB?IBA1?腫瘤細胞和GPNMB?IBA1?巨噬細胞均被治療顯著清除。研究者得出結論，在GBM中，抗GPNMB CAR-T細胞是一種治療上可行的策略，可共靶向腫瘤微環境中的腫瘤細胞和免疫抑制性巨噬細胞。

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結語

這兩項研究表明，GPNMB代表了CAR-T細胞療法在幾種實體腫瘤中的一個可行靶點，并且首次人體數據顯示，此前針對該靶點的抗體偶聯藥物中觀察到的毒性可能不會限制這一方法的轉化。

參考資料：

1. GPNMB-directed CAR T cell therapy against MiT/TFE-family fusion-driven solid tumors. Nat Cancer. 2026 Jul 1

2. Dual tumour-myeloid targeting of glioblastoma with GPNMB CAR-T cells. Nature. 2026 Jul 1.