肺癌ALK陽性一線治療選二代還是三代靶向藥？腫瘤科醫生有個想法

《天龍八部》里的少室山之戰，蕭峰被中原武林圍攻的時候，段譽作為結義兄弟擋在前面，他自信的說：“你不用護我。他們和我無冤無仇，如何便來殺我？”

原文中蕭峰臉露苦笑，心頭感到一陣悲涼之意，心想：“倘若無冤無仇便不加害，世間種種冤仇，卻又得何而生？”

在NSCLC的戰場上，我從未見過如此激烈的較量，不由得讓我想起了上面這段話。

按道理來說，ALK是個罕見靶點，它的市場遠沒有PD-1/PD-L1和EGFR來的大，但卻產生了洛拉替尼和阿來替尼這樣一時瑜亮的產品，像兩只猛虎一樣纏斗在一起。

今年五月末，隨著ASCO公布了CROWN研究7年隨訪數據，洛拉替尼再次刷新了晚期實體瘤的最長mPFS，超過一半（55%）的患者在7年后仍未見疾病進展或死亡，也就是說它的mPFS至少超過了7年也就是84個月。

我相信再冷靜的人也會為這組數據所驚嘆，這是真真正正的把我們所說的“把腫瘤轉化成像高血壓、糖尿病一樣的慢性病”照進了現實。吳一龍教授在點評CROWN研究5年數據時說，“CROWN is still the crown”，現在這句話依然適用，對于CROWN的持續隨訪結果，我保持高度的關注，因為它的每一步都在創造歷史。

但與洛拉替尼生猛的試驗數據相比，市場的反饋似乎沒有那么驚艷。在多個報道中阿來替尼依然占據著市場頭部的位置，也就是說，洛拉替尼出現了“叫好不叫座”的情況。其中的原因我今天不過多的展開，因為道理其實很簡單，這個世界不是非黑即白的，這兩個藥物也不是非此即彼的。

兩者都是一線核心用藥，研發定位、優勢賽道完全不同，適配的患者人群不一樣，不存在絕對的強弱與好壞，多出來的討論很多是沒有必要的。

我對ALK TKI的第一個印象其實來自于阿來替尼，那句“愈見安圣莎，愈見34.8”太過深入人心，我甚至認為這是最成功的一句slogan。也因為當時EGFR最強的FLAURA中位PFS才18.9個月，ALK的數據太過亮眼，給我留下了不小的震撼。阿來替尼的先入為主，同時擁有海量真實世界數據，控瘤效果優異，副作用整體溫和，長期穩定服藥的患者基數龐大，成功打下了江山。

回到洛拉替尼身上，每每談到它卻總是副作用如影隨形，它帶來的情緒異常和認知下降，它的高脂血癥，不斷的在臨床場景和學術會議中被談及。我也在反思，我對藥物產生的既定印象是來自廠家的宣傳，還是自主的學習和思考。

如果洛拉替尼是在商業營銷中被塑造成這一形象，那么因為這個原因而不被醫生選擇則顯得非常可惜，畢竟它卓越的療效擺在這里，而它的副作用，不論是在臨床試驗中，還是真實世界中，都被證實是可控的。

我想起了毛主席的那句話，“輿論的陣地，我們不去占領敵人就會去占領”。兩家的輿論戰打到目前這個劍拔弩張、風聲鶴唳的地步，也可以理解了。

圖片來源：包圖網

2

紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行

我來談談自己對ALK陽性非小細胞肺癌的認識吧。

首先，大家要記住，ALK陽性非小細胞肺癌是所有肺癌亞型中最易發生腦轉移的類型之一。

流行病學調查中，大約26%至40%的患者，初診時就存在腦轉移；而隨著時間的推移，腦轉移發生率能達到70%。

然后，還會在其他病灶都控制很好的情況下出現致命的腦膜轉移。這是腫瘤細胞在生存壓力下做出的選擇，逃到了藥物濃度更低的隱秘的角落。腦轉移和腦膜轉移，統稱中樞神經系統轉移，都是非常影響生活治療甚至生存期的。

尤其ALK陽性都是相對年輕的患者，他們在家庭中的地位舉足輕重，中樞系統轉移帶來的打擊是毀滅性的，直接剝奪他們的勞動能力，以至于社會尊嚴，這是臨床醫生必須考量的一點，也這是我最關心的問題。

洛拉替尼在CROWN研究亞洲人群5年隨訪數據給人極強安全感：基線存在腦轉移的亞洲患者5年無顱內進展率高達98%，基線沒有腦轉移的患者，5年內新增腦轉移累計發生率低至0%，相當于給大腦上了一道強力保險；顱內病灶完全清除（完全緩解）比例在臨床試驗中數據亮眼。

但它不可回避的短板是存在神經認知相關副作用風險，部分病友會出現情緒波動、記憶力下降、注意力變差、高脂血癥，對于日常需要高強度用腦工作、情緒敏感的病友，需要持續密切監測、提前做好副作用管理。

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阿來替尼同樣擁有扎實、長期的中樞保護證據，在ALEX、亞洲人群ALESIA研究中證實強大血腦屏障穿透能力：一線使用基線可測量腦轉移病灶顱內客觀緩解率超過80%，真實世界中也有大量腦膜轉移病友獲得長期顱內穩定；長期隨訪數據顯示，36個月顱內進展累積發生率僅14.2%，可以顯著降低大腦新發轉移風險。

它最大的優勢在于幾乎不會帶來中樞神經毒性，長期服藥對記憶力、情緒、思維功能影響更小，生活質量穩定。

但我們也要客觀看到短板：阿來替尼顱內病灶達到完全清除的比例相對更低；同時長期服藥需要留意轉氨酶升高、貧血、光敏反應、胃腸道不適等特有不良反應，外出防曬、定期監測肝功能必不可少。

我把數據羅列出來的原因是想讓大家看清楚兩個藥物的各自優勢，這也是兩家不斷口誅筆伐的緣由，確實在各個環節上大家都有著各自的可取之處。

洛拉替尼幾乎給我們的中樞系統上了一把安全鎖，但是可能會有神經系統的毒性；

阿來替尼沒有類似的副作用，但是卻可能出現腦轉移，需要做顱腦放療作為補充，但也會帶來相應的中樞系統副作用。

兩個可能，兩個副作用，需要我們耐心的與患者溝通，理解患者的需求，來做個性化的指導。

第二，ALK陽性患者臨床處境相對比較復雜，或者說是危重。

我們科室曾經短時間內接診過兩例大量心包積液的患者，來的時候呼吸困難奄奄一息，在急診心包穿刺后均確診為ALK陽性肺癌，在口服靶向藥后轉危為安，重返社會，所以印象特別深刻。此外還有很多合并胸腔積液的，總之，伴隨漿膜腔積液的比較多。

此外，很多文獻報道了ALK陽性患者血栓風險也比較高，不論是常見的靜脈血栓，還是動脈血栓，都是高危人群，這與ALK陽性患者往往更年輕、體能狀態更好、很多血栓危險因素更少的印象是不符的。

所以，ALK陽性患者其實更復雜，更兇險，只是它的治療效果好，才被大家低估了。

第三，就是ALK陽性患者的TKI療效沒有臨床試驗的數據那么驚艷。

當然，幾乎所有的臨床試驗數據都是要優于真實世界的，因為臨床試驗的入組條件苛刻，復查更規律，用藥全程專人管理等等原因。

但因為我們對ALK這個鉆石突變抱有太高的期待，在臨床上遇到效果不好的病人時，那種落差真的令人失望。

為了驗證我的想法，我查了下，真實世界的報道和臨床試驗數據的對比最大的ALK TKI落差竟然有19.4m，相當于EGFR TKI研究中AENEAS試驗的PFS！

這里我不列舉具體的名稱，但是可以看出，ALK TKI的效果差異性很大，異質性很強，一線選擇非常重要。尤其在TKI耐藥之后，ALK陽性患者其實也沒有太好的辦法。

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3

亂花漸欲迷人眼，量衡而后擇其宜

其實如今的ALK TKI市場不只是這兩個藥物的江湖，可是華山論劍，來的還是最強的對手。這種錙銖必較的激烈程度讓我想到了早前的手機商戰，友商們拿著放大鏡找對方的缺陷。

洛拉替尼就像蘋果手機，集合了當今世界最強大的科技，雖然存在信號不好、通話無法錄音等硬傷，但不可否認它的性能是最強大的。阿來替尼就像三星手機，全世界銷量第一，沒有明顯短板，但極致的性能沒有蘋果強。

但藥品雖然有商品的屬性，歸根結底還是治病救人的藥品。

手機營銷拼的是市場份額、用戶口碑，靠放大競品短板搶占市場無可厚非；但藥企之間的輿論拉扯、非此即彼的對立爭論，卻極易誤導普通患者與家屬，徒讓人陷入無效糾結的泥潭。

一款藥再好，也無法適配全部病情，強行選用只會徒增治療風險；一款藥銷量再高，也擺脫不了藥理層面的固有局限，僅憑市場熱度判定優劣本就脫離臨床實際。

消費產品可以憑喜好站隊，但臨床用藥永遠以患者個體為標尺。行業間良性競爭本可推動藥物迭代、優化可及性，可如今風聲鶴唳的口水戰，把兩種救命藥架在對立面互相消耗，模糊了精準治療的核心邏輯。

尤其對臨床而言，不存在永遠的最優解，只存在當下最適合這名患者的選擇。

我一直對病人說，臨床試驗的百分比我們可以來討論，但是放在每個病人身上就只有100%和0%，所以我堅持讓病人或者家屬參與到選擇靶向藥物的場景中來，一方面是不留遺憾，另一方面是可以讓其參與選擇出最適合本人的靶向藥物中來。

而我突然想到，現代醫學最擅長的事情就是把復雜混沌的臨床情形量化為可具體研判的數據，所以我壯著膽子做了一張量表，來供大家參考，希望能帶給這個紛爭一個體面的答案。

二代ALK靶向藥 vs 三代ALK靶向藥

臨床決策評分表

（本打分量表為病友參考交流的科普工具，僅供個人就醫溝通、醫患決策參考，不替代醫生面診和治療指南，最終用藥務必遵從主治醫生方案）

舉兩個臨床實際案例：

比如患者是38歲上班族，基線檢出腦轉移，日常工作需要持續用腦，無嚴重高血壓高血脂。打分后總分12分。可以重點和主治醫生溝通三代藥物在顱內病灶控制上的循證優勢，同時充分了解神經認知、血脂相關不良反應如何監測管理。

再比如一個72歲退休老人，無腦轉移，長期高血壓，日常活動量小，擔心復雜副作用。打分后總分5分。可以優先和醫生溝通二代藥物長期使用的安全性數據，關注肝功能、光敏反應等需要留意的問題。這樣我們在給患者推薦的時候會更有針對性，也會想的更加全面。

當然，這個量表只是個雛形，還有很多需要優化的地方，比如腦轉移非常影響生存，我認為權重應該增加；三代ALK TKI現在可以醫保報銷，可及性大大增加，這一項的權重應該下降；又或者，應該增加ALK的突變亞型選項，類似V1/V3這樣的變體需要更高強度的治療。

但是，這又是非常巨大的一個工程了，需要行業內權威的專家一起來參與，我覺得論壇是個很好的平臺，希望可以拋磚引玉，大家一起來做一個更加平衡和適配的量表來造福患者，讓ALK這一顆鉆石閃耀，而不是蒙塵。

圖片來源：包圖網

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