成都大學(xué)李俊龍課題組Nat. Commun.:?NHC催化酰基插入型Smiles重排實(shí)現(xiàn)芳烴雙官能團(tuán)化

導(dǎo)讀

目前，芳烴官能團(tuán)化主要依靠親電/親核芳香取代、過渡金屬交叉偶聯(lián)、C-H活化以及光/電化學(xué)自由基等方法，能夠高效實(shí)現(xiàn)單個(gè)位點(diǎn)修飾。但在同一催化體系中同時(shí)實(shí)現(xiàn)兩個(gè)惰性化學(xué)鍵的官能團(tuán)化仍然非常困難。其中，最讓人熟知的是可以通過Catellani反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)芳基ipso/ortho雙官能團(tuán)化，但該反應(yīng)的適用靈活性也存在一定的局限，難以實(shí)現(xiàn)芳烴結(jié)構(gòu)中其他更為多樣化的位點(diǎn)選擇性調(diào)控。因此，開發(fā)通用、模塊化的合成策略，實(shí)現(xiàn)ipso/ortho等其他位點(diǎn)選擇性之外的雙官能團(tuán)化，是有機(jī)合成中尚未很好解決的問題之一。

近年來，成都大學(xué)李俊龍教授團(tuán)隊(duì)一直致力于NHC有機(jī)催化的自由基反應(yīng)研究，通過條件溫和的催化體系實(shí)現(xiàn)了烯烴的氟烷基酰基化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 1863-1870）；完成了烯烴的雙羰基化和烷基酰化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202207824）；結(jié)合1,5-HAT策略，發(fā)展了酰胺遠(yuǎn)端C-H鍵的直接酰化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629）；近期，該團(tuán)隊(duì)還巧妙應(yīng)用氮自由基活化芳基，實(shí)現(xiàn)了超遠(yuǎn)端sp2碳?xì)滏I的官能團(tuán)化（Nat. Catal.2024, 7, 900-911）此外，通過NHC/PC雙催化體系，實(shí)現(xiàn)了酮和烯烴的分子編輯（J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 22829–22839，Research2025, 8, 1010），以及結(jié)合1,2-硼遷移化學(xué)，合成一系列β-酰基硼化合物（Sci. Adv. 2024, 10, eadn8401）等。

最近，該團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種利用NHC自由基催化，解決芳烴選擇性雙官能團(tuán)化這一挑戰(zhàn)。該過程利用酰基插入Smiles重排新策略，使自由基Meisenheimer中間體在重新芳構(gòu)化之前被NHC結(jié)合自由基捕獲，隨后利用酮的去質(zhì)子化再生離子型Meisenheimer中間體，從而完成芳基遷移并得到1,4-雙官能團(tuán)化芳烴。該策略底物范圍廣，耐受多種官能團(tuán)（> 90個(gè)實(shí)例，最高98%產(chǎn)率）。通過構(gòu)建苯并[b]氮雜?的擴(kuò)環(huán)策略以及藥物分子后修飾，進(jìn)一步彰顯了該反應(yīng)的實(shí)用價(jià)值。最后，作者結(jié)合實(shí)驗(yàn)和計(jì)算研究闡明了該催化體系的獨(dú)特反應(yīng)性以及優(yōu)異位點(diǎn)選擇性的來源。

Figure 1.Background and research motivation for catalytic alkene diversification.

研究團(tuán)隊(duì)首先以芳醚1a和醛2a為底物。通過大量的條件篩選發(fā)現(xiàn)：采用氮雜環(huán)卡賓N2為有機(jī)催化劑，K2CO3作堿，均三甲苯作溶劑時(shí)反應(yīng)最佳，能以88%收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。敏感度實(shí)驗(yàn)表明濃度、溫度、水分和放大規(guī)模對該反應(yīng)影響較小，但高氧條件會明顯抑制產(chǎn)物生成。

Figure 2. Reaction development.

在最佳反應(yīng)條件下，多類脂肪醛、芳香醛和雜芳香醛均可順利參與反應(yīng)，生成3a–3an等產(chǎn)物，產(chǎn)率中等到優(yōu)異。芳烴底物方面，鄰位、間位、多取代以及雙環(huán)芳烴均能兼容該反應(yīng)，并且該反應(yīng)仍能保持目標(biāo)位點(diǎn)的高選擇性，說明該反應(yīng)具有較強(qiáng)的普適性。

Figure 3. Scope of NHC-catalyzed arene difunctionalization.

該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步改變O連接側(cè)鏈發(fā)現(xiàn)，N-芐基、異丙基、環(huán)狀骨架和無取代底物均能高效發(fā)生目標(biāo)轉(zhuǎn)化。將連接單元改為苯環(huán)后，該反應(yīng)也能通過六元中間體過渡態(tài)生成雙官能團(tuán)化產(chǎn)物。此外，并環(huán)底物7時(shí)還能發(fā)生擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，構(gòu)建一系列具有生物活性的苯并[b]氮雜?衍生物。

Figure 4. Further exploration of the substrate scope.

該方法還可用于去氫膽酸（Dehydrocholic acid）、吉非羅齊（Gemfibrozil）、薄荷醇（DL-Menthol）、麥草畏（Dicamba）、布洛芬（Ibuprofen）和托芬那酸（Tolfenamic acid）等藥物分子的后期修飾。反應(yīng)結(jié)束后可一鍋脫除N連接側(cè)鏈得到苯胺產(chǎn)物。所得酰基化產(chǎn)物還可進(jìn)行脫氫、還原、環(huán)化、和氧化等轉(zhuǎn)化。

Figure5. Further synthetic applications based on this method.

最后，作者進(jìn)行了較為詳細(xì)的機(jī)理研究。TEMPO完全抑制反應(yīng)并捕獲去芳構(gòu)化中間體23，通過自由基鐘反應(yīng)得到了開環(huán)產(chǎn)物24，證明了該反應(yīng)經(jīng)歷了自由基過程，且證實(shí)Meisenheimer型中間體參與反應(yīng)。DFT計(jì)算表明para位自由基偶聯(lián)能壘顯著低于ortho位自由基偶聯(lián)能壘，且通過LBO分析進(jìn)一步闡明了高位點(diǎn)選擇性的原因。

Figure 6. Mechanistic investigations.

成都大學(xué)李俊龍課題組利用NHC催化的自由基反應(yīng)，在Meisenheimer自由基中間體芳構(gòu)化前引入酰基，再通過酰基誘導(dǎo)去質(zhì)子化重新激活重排過程，從而把經(jīng)典Smiles重排反應(yīng)發(fā)展成可實(shí)現(xiàn)芳烴雙官能團(tuán)化的新反應(yīng)途徑。