Cell綜述：cGAS-STING信號通路的機制與醫學意義

編輯丨王多魚

排版丨水成文

cGAS-STING通路是固有免疫的核心機制，可檢測雙鏈 DNA 并將其轉化為轉錄及其他細胞效應反應。除了在抗病毒防御中的經典作用外，該通路還能感知細胞在各種應激狀態下產生的多種內源性 DNA 分子。在此過程中，cGAS-STING 通路影響組織穩態和抗腫瘤免疫，但也與多種炎癥性疾病相關。

2026 年 6 月 25 日，瑞士洛桑聯邦理工學院的研究人員在 Cell 期刊發表了題為：The cGAS-STING pathway: Mechanism and medical implications 的綜述論文。

該文章綜述了 cGAS-STING 信號的調控機制、生理功能及其疾病關聯，并探討其依賴于微環境的生物學特性如何指導新興治療策略的發展。

所有生物都進化出了防御策略來應對病毒感染。在脊椎動物中，生殖系編碼的先天免疫感知通路使細胞能夠自主識別入侵的病毒，中和感染，并啟動信號級聯反應，將免疫應答擴散至不同組織，并指導適應性免疫。這些防御系統的核心是能夠識別病原體保守分子特征的識別模塊。其中，對病毒基因組或復制中間產物的檢測，是抗病毒免疫中最古老且高度保守的主題之一。

參與病毒識別的先天免疫受體位于復雜的信號網絡和細胞過程的前端，這些通路最終匯聚于一系列下游效應反應，其中包括誘導抗病毒 I 型干擾素（IFN）。I 型干擾素釋放后，通過自分泌和旁分泌方式作用，誘導廣泛的轉錄程序，激活數百個干擾素刺激基因（ISG）。這些 ISG 不僅編碼抗病毒限制因子，還編碼核酸受體和信號傳導組分本身，從而在最初被激活的細胞以及通過旁分泌方式響應的細胞中實現免疫信號的放大與多樣化。此外，干擾素還能招募并激活專業免疫細胞。這些協調一致的反應在適當平衡的情況下，可確保迅速控制病毒擴散、有效引導適應性免疫應答，并保障宿主存活。

當考慮到病毒侵染期間檢測到的主要分子信號之一在結構上與一種豐富且必需的宿主分子——雙鏈 DNA（dsDNA）無法區分時，這一免疫框架在概念上變得更加復雜。由于配體層面的“自身”與“非自身”界限變得模糊，DNA 的感知似乎最初挑戰了模式識別的基本原則。然而，在健康細胞中，dsDNA 的豐度、定位和可及性受到嚴格的時空調控。無論病原體類別如何，病毒感染都會破壞這些調控機制，內源性應激因素如基因組完整性受損、復制壓力或線粒體損傷同樣會打破這種平衡。因此，對 DNA 的免疫感知不僅擴大了可被識別的病原體范圍，同時也使機體能夠識別出細胞內在的異常變化，從而察覺細胞穩態的喪失。

目前已有充分證據表明，哺乳動物細胞中感知 DNA 的核心通路之一是cGAS-STING通路。該通路的核心是環磷酸鳥苷-腺苷酸合成酶（cGAS），它作為一種序列非依賴性的 DNA 傳感器，在與 dsDNA 結合后被激活。DNA 的結合誘導 cGAS 發生二聚化及更高階的組裝，從而使其能夠利用 ATP 和 GTP 合成環狀二核苷酸第二信使 2′3′-環磷酸鳥苷-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP 作為一種可擴散的第二信使，可結合并激活位于內質網（ER）中的適配蛋白干擾素基因刺激因子（STING）。當 STING 與配體結合后，會發生顯著的構象變化，形成更大的復合物，并促進其經高爾基體轉運。在高爾基體中，STING 寡聚體作為信號平臺發揮作用，招募并激活下游激酶 TBK1，進而導致轉錄因子 IRF3 的磷酸化以及 NF-κB 信號通路的激活。這些事件最終導致 I 型干擾素、促炎性細胞因子和趨化因子的誘導，從而促進細胞內源性和組織水平的免疫反應。

盡管 cGAS-STING 通路在抵御病原體（尤其是病毒）方面發揮著關鍵防御作用，并在治療誘導的抗腫瘤免疫中具有重要作用，但該通路本身并不具備天然的保護性。那些能夠快速并放大感染應答的機制，若在錯誤的背景下被激活，則可能持續引發慢性炎癥，并導致從系統性自身免疫、神經退行性疾病到促進腫瘤免疫逃逸等一系列病理狀態。

該綜述論文系統總結了 cGAS-STING 通路的分子機制，這些機制為其在炎癥和腫瘤免疫中的廣泛且依賴于特定環境的功能奠定了基礎，還重點介紹了靶向該通路在多種病理條件下的研究進展，表明未來以 cGAS-STING 為靶點的藥物有望為多種人類疾病帶來治療益處。

cGAS-STING 通路

cGAS 調控原理

激活 cGAS 的內源性 DNA 來源

STING 依賴的效應反應

非細胞自主的 cGAMP 信號轉導與調控

內源性 DNA 感知的生理與病理

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00650-1