從早期降低復發風險，到晚期高效緩解，RET融合迎來新解法

作者：Tony

“想不到的是今年的ASCO，居然是RET抑制劑的主戰場。”

“0.17！RET融合肺癌術后用塞普替尼輔助治療，能減少83%的疾病復發和死亡。”

今年ASCO會議期間，廣東省人民醫院吳一龍教授在朋友圈中，點出了RET融合陽性肺癌的前沿進展。這對于相關患者和家屬來說，可能既興奮又有些困惑：

• “0.17”是什么意思？
• 是不是以后做完手術，吃這個藥就不會復發了？
• 晚期患者現在有哪些治療手段？
• 聽說有“二代藥”了，是不是更厲害？

接下來，我們就來看看ASCO會議上的那些重磅研究，將對RET融合陽性肺癌的治療，帶來什么樣的影響？

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先來談談：什么是RET融合？

我們每個人的細胞里都有RET基因，它本來是個“好員工”——主要負責在胚胎發育和神經系統里傳遞“生長信號”。可以把它想象成一個帶鎖的油門：只有在正確的“鑰匙”（外部信號）插進去之后，它才會踩下油門，讓細胞適度生長。

但在有些肺癌患者中，這個RET基因出了故障，最常見的是基因融合。RET基因的一部分會與另一個不相關的基因（如KIF5B、CCDC6等）“意外”地拼接在一起，形成一個全新的融合基因。這個新基因不再需要“鑰匙”就能踩死油門——導致細胞生長信號不受控制，最終驅動腫瘤的發生與發展。

大概100個肺腺癌患者里就有1-2個人屬于RET融合，其治療經歷了含鉑雙藥化療、多靶點TKI及特異性RET抑制劑三個不同的發展階段：

• 化療時代，患者獲益非常有限，中位OS僅約12個月；
• 多靶點TKI類藥物（如卡博替尼、凡德他尼）曾獲得指南低級別推薦，但其療效差強人意（ORR約30%），且不良反應顯著，因此未能獲批適應癥；
• 目前，已在國內獲批上市的RET抑制劑包括塞普替尼普拉替尼

圖片來源：包圖網

2

術后輔助治療：“0.17”到底意味著什么？

約30%的非小細胞肺癌患者確診時為早期（IB-IIIA期）[1]，有希望通過局部根治性治療（手術或放療）達到治愈。然而，局部治療后的“復發”仍是懸在患者心中的一塊石頭，即使接受輔助化療，所帶來的生存獲益也較為有限。

目前像EGFR突變或ALK融合陽性的患者，早就有了術后輔助靶向治療防止復發的方案（如奧希替尼、阿來替尼），那么RET融合陽性是不是也可以呢？

本次ASCO會議公布了LIBRETTO-432研究的主要結果，就是來回答這個問題，且研究已同步發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）[2]。

這項研究把做完局部根治性治療的RET融合早期肺癌患者分成兩組：一組吃塞普替尼，一組吃安慰劑。結果顯示：主要分析人群中（II–IIIA期），塞普替尼組的2年無事件生存率（EFS）為92%，安慰劑組為61%；降低了83%的疾病復發、進展或死亡風險——對應的風險比（HR）就是0.17。

而在總體人群中（IB–IIIA期），塞普替尼相比較安慰劑能夠降低84%的疾病復發、進展或死亡風險，兩組的2年EFS率分別為94%和70%（HR = 0.16）。

主要分析人群（A）和總人群（B）中的EFS曲線

值得注意的是，塞普替尼輔助治療期間≥3級不良事件的發生率為67%，最常見的不良事件為丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高（17%）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高（19%）。雖然多數可通過劑量調整進行管理，但患者用藥期間還是應該主動問清楚肝功能的監測頻率，同時留意自己是否出現乏力、惡心、皮膚變黃等信號。

3

普拉替尼一線治療RET融合陽性肺癌

塞普替尼帶來了術后輔助治療的突破，而普拉替尼則在ASCO會議上發布了晚期一線隨機對照研究的數據（AcceleRET-Lung研究）[3]。

共223名患者被隨機分配至普拉替尼組（n=110）或標準治療組（n=113）。結果顯示：

• 中位無進展生存期（PFS）為18.7個月 vs 9.0個月（HR=0.59，P=0.003），靶向藥能讓病情穩住的時間翻倍；
• 客觀緩解率（ORR）為65.5% vs 41.6%，且有效人群里，藥效能維持20.6個月（標準治療組為9.7個月）；
• 中位總生存期（OS）分別為未達到和39.8個月HR=1.09，P=0.742。

普拉替尼的療效總結

但需要特別關注兩點：

第一，普拉替尼展現出感染、粒細胞缺乏等與其他靶向藥物截然不同的不良反應譜，71%的人發生了感染（標準治療組為52%），包括肺炎（19%）、尿路感染（18%）、機會性感染（9%）等，且有8人因感染去世（標準治療組為0）。

第二，盡管PFS顯著獲益，但OS并未轉化為最終獲益（死亡風險比HR=1.09，已超過1）。可能的原因是：感染奪走了一部分患者的生命，抵消了控制腫瘤帶來的獲益；另外，標準治療組進展后允許交叉到普拉替尼組，也可能稀釋了生存差異。

4

侖博替尼算是第二代的RET抑制劑嗎？

侖博替尼是在研的新一代RET抑制劑，本次亮相ASCO大會的是KL400-I/II-01研究II期階段數據[4]。共入組160余例患者，其中91例納入初治隊列（隊列2），70例納入經治隊列（隊列1），兩個隊列患者整體均呈現出腫瘤負荷較大的特征。

患者基線特征

研究數據顯示，在初治隊列中，侖博替尼治療的ORR為81.3%，腫瘤中位退縮達到66.4%，且截至目前患者中位PFS尚未達到，24個月PFS率為59.9%。在經治隊列中，侖博替尼ORR達到87.1%，腫瘤中位退縮達到60%以上，患者中位PFS為27.5個月。

初治和經治患者ORR均超過80%，意味著不管患者是一線用還是后線用，都能獲得不錯的效果。同時我們也期待未來初治隊列報告更長的中位PFS數據。

針對RET融合肺癌高發的腦轉移難題，侖博替尼同樣表現出色。在40例基線存在腦轉移的患者中，總體ORR為79.5%，30%患者達到顱內完全緩解，有潛力成為腦轉移患者的治療新選擇。

安全性方面，侖博替尼不像普拉替尼或塞普替尼那樣容易引起高血壓和間質性肺炎，不過它也有自己“特有”的副作用，比如部分患者會出現輕到中度的尿潴留或排尿困難（1-2級）。總體來看，侖博替導致的中重度（≥3級）治療相關副作用發生率為40.5%，經劑量調整后多數可控。

吳一龍教授在朋友圈中表示：“從療效角度和安全性看，侖博替尼可以說是第二代的RET抑制劑。”

不過本次研究仍是一項Ⅱ期臨床研究，未來還需要更大樣本量的Ⅲ期研究提供進一步的循證醫學證據。此外，本次研究也沒有納入既往使用過普拉替尼和塞普替尼的患者，目前尚無法回答侖博替尼能否克服既往RET抑制劑耐藥的問題，這也需要未來更深度的探索。未來該藥具體如何定位，仍需拭目以待。

5

以前，你要是拿著一份“RET融合”的檢測報告，連醫生都可能搖搖頭說：“太罕見了，沒什么好藥。”

但現在，情況真的不一樣了。 針對不同階段的患者，已經有了越來越清晰的“診療地圖”：

• 早期（做完手術的IB-IIIA期）：術后用塞普替尼輔助治療，能把復發、進展或死亡的風險降低84%
• 晚期（剛確診或已經治療過）：目前國內已獲批的塞普替尼和普拉替尼，效果不錯，副作用也相對可控。比如普拉替尼一線治療，平均能讓腫瘤穩住不進展18.7個月，65.5%的人腫瘤明顯縮小。而新一代的侖博替尼更讓人驚喜——不管之前有沒有治過，有效率都超過80%（當然，這個藥還需要更大規模的研究來確認）。
• 腦轉移患者也不再絕望：普拉替尼和塞普替尼對顱內有一定效果，而侖博替尼更是讓30%的腦轉移患者顱內腫瘤完全消失，很有希望成為患者“更優選擇”。

當然，新藥從研究到進醫院、進醫保還有一段路。但至少，希望不再模糊。

未來，科學家們還會繼續探索：耐藥了怎么辦？還有哪些藥物能成為后續選擇？這些答案正在路上。而我們所需要做的，就是不要放棄！

圖源：包圖網

參考文獻

[1] Morgensztern D , NgSH, GaoF, GovindanR. Trends in stage distribution for patients with non-small cell lung cancer: a National Cancer Database survey. J. Thorac. Oncol.5(1), 29–33 (2010).

[2] Jonathan Goldman, et al. Event-free survival with adjuvant selpercatinib in stage IB-IIIA RET fusion-positive NSCLC: Primary results of the phase 3 LIBRETTO-432 trial. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA3).

[3] Sanjay Popat, et al. Efficacy and safety of pralsetinib as first-line treatment of RET fusion–positive advanced or metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): The phase 3 AcceleRET-Lung study. 2026 ASCO, abstract# 8504.

[4] Zhou Q, et al. Efficacy and safety of lunbotinib (A400/EPO031), a next-generation selective RETinhibitor (SRI), from a pivotal phase II study in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC).J Clin Oncol.2026;44(Suppl_16):8505.

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