大腦由什么組成？故事要從一間廚房說起

堅硬的顱骨下，柔軟的，約1.4kg重的大腦，是我們心智的物質(zhì)基礎(chǔ)。腦的活動創(chuàng)造了無數(shù)動人的故事、詩篇、音樂、還有飛揚的思想。但直到19世紀后期，科學家們對一個最基本的問題——大腦是由什么物質(zhì)組成的——依然不清楚。

雖然當時顯微鏡早已發(fā)明并運用在科學觀測上已經(jīng)兩三百年了，而且科學家們早已通過顯微鏡觀察提出了細胞學說，細胞作為生命單元構(gòu)建了復雜的動植物組織的這一理論已被人們廣為接受。但當時的人們還不清楚，大腦是否像其它器官一樣，由獨立的細胞組成。也不知道組成大腦的細胞是什么樣子。

造成這一局面的原因是當時的技術(shù)條件有限。在顯微鏡觀察時，一般的流程是把要觀察的物質(zhì)切成薄片，固定好，用蘇木精或其它染料染色，然后進行觀察。但由于腦中的細胞太多了，而且類型豐富多樣，結(jié)構(gòu)又復雜，當它們在顯微鏡下被觀察時，這些細胞像灌木叢糾纏在一起，難分彼此。

要從這樣的景象分辨出細微的結(jié)構(gòu)是幾乎不可能的。神經(jīng)科學需要新的實驗技術(shù)，以觀察清晰完整的神經(jīng)細胞。

故事的轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)在1873年，意大利米蘭附近一間公寓的廚房里。

高爾基與網(wǎng)狀理論

1872年，29歲的卡米洛·高爾基（Camillo Golgi）來到米蘭附近一個小鎮(zhèn)上的醫(yī)院擔任主治醫(yī)師（對，就是那個發(fā)現(xiàn)高爾基體的高爾基）。高爾基之前在帕維亞大學學醫(yī)，博士導師是精神病學家切薩雷·龍勃羅梭（Cesare Lombroso），后來跟隨組織學家朱利奧·比佐澤羅（Giulio Bizzozero）學習過。此時的他已經(jīng)是一位訓練有素的醫(yī)生和組織學家，對大腦的組成結(jié)構(gòu)非常感興趣。

剛到這家醫(yī)院的高爾基非常沮喪，醫(yī)院幾乎沒有科學儀器，也不提供經(jīng)費支持他研究。但他還是行動起來，沒有條件也要創(chuàng)造科研的條件。他自費買了顯微鏡，在自己公寓的廚房里建了一個簡單的實驗室。在這里，他的工作啟發(fā)了現(xiàn)代神經(jīng)科學的開端。

1873年，高爾基偶然發(fā)現(xiàn)，用重鉻酸鉀中硬化過的腦組織在經(jīng)過硝酸銀溶液浸漬過后，兩種物質(zhì)的反應會使組織變黑。雖然在鏡頭下，只有很少數(shù)的細胞被染上色，但是細胞的形態(tài)完整而清晰。這是決定命運的一刻！人類終于觀察到神經(jīng)細胞的完整結(jié)構(gòu)了。

用高爾基染色法染色的錐體神經(jīng)元的照片，照片由Colorado大學的Bob Jacobs拍攝。

（圖片來源：維基百科）

這種染色方法就是 “高爾基染色法”，也被稱為“黑色反應”。使用這種方法染色，一次只有隨機的、少于5%的細胞被染色。今天的科學家們?nèi)栽谑褂盟?。但直到今天，高爾基染色法的作用機制，仍沒有被完全理解。

接下來的幾年里，高爾基觀察了腦的各個部分，一個復雜的，令人驚嘆的世界展現(xiàn)在鏡頭下。

1875年，高爾基利用高爾基染色法繪制的世界上第一幅神經(jīng)系統(tǒng)插圖。

（圖片來源：Public domain）

高爾基染色清楚地展示出，腦中的神經(jīng)細胞有一個主要部分叫做細胞體，細胞體上有兩類完全不同的又細又長的延伸結(jié)構(gòu)。

卡哈爾繪制的人類大腦皮層中的巨錐體神經(jīng)元，其樹突從胞體延伸出來，一部分長達一毫米多，向上生長并分叉；另一部分則圍繞在胞體周圍。軸突從胞體向下延伸出來，可長達一米多。

其中一類延伸結(jié)構(gòu)（后來被稱為樹突）像樹枝一樣，不斷分支，分支再分支，分支的分支還有分支；另一類細長的延伸結(jié)構(gòu)（后來被稱為軸突，可以延伸達1米或更長）一般只有一個，若有分支，分支一般都呈直角延伸出去。

高爾基依據(jù)觀察提出，樹突就像樹根一樣，為細胞體提供營養(yǎng)；軸突負責在神經(jīng)細胞之間傳遞信號。他認為，神經(jīng)細胞通過軸突彼此連通，形成一個像蜘蛛網(wǎng)一樣的連續(xù)的網(wǎng)絡。

高爾基據(jù)此認為，大腦是細胞學說的例外。

在當時，關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)的組成，盛行的理論就是網(wǎng)狀理論：所有神經(jīng)細胞會融合成一個巨大的網(wǎng)絡，大腦的結(jié)構(gòu)和功能單位不是細胞，而是這個網(wǎng)絡，神經(jīng)細胞的任何活動都會在這個網(wǎng)絡中共享，腦中也不存在什么功能定位（即腦中不同區(qū)域主導不同的功能）。

但神經(jīng)系統(tǒng)真的是一個連通的網(wǎng)絡嗎？19世紀80年代，一些學者質(zhì)疑網(wǎng)狀理論。瑞士科學家奧古斯特·佛瑞爾（August Forel）通過實驗切斷一些神經(jīng)細胞的纖維，發(fā)現(xiàn)受到影響的區(qū)域非常有限，暗示著神經(jīng)細胞并非相互連通。與此同時，另一位科學家威廉·西斯（Wilhelm His）觀察神經(jīng)纖維的發(fā)育過程，也認為神經(jīng)細胞之間并不互相融合。

給予網(wǎng)狀理論關(guān)鍵一擊的是圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾（Santiago Ramón y Cajal）。

卡哈爾與神經(jīng)元

圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾比高爾基年輕9歲，1852年出生于西班牙一個貧窮的小村莊，父親是當?shù)匾幻t(yī)生。

小時候的卡哈爾是個讓父親頭疼的孩子，個性很強，最喜歡觀察自然和畫畫，夢想以后做一個藝術(shù)家，后來還自學了攝影。父親卻覺得藝術(shù)無用，堅決反對兒子的藝術(shù)家夢想，希望他以后做一個醫(yī)生。父子倆對抗很多年。

直到16歲時，父親說服卡哈爾幫忙，畫一些醫(yī)學研究用的骨頭解剖圖。這次合作很成功，卡哈爾開始對人體感興趣。之后，卡哈爾進入醫(yī)學院學習，并最終選擇腦的顯微結(jié)構(gòu)作為研究領(lǐng)域。與高爾基類似，剛工作的卡哈爾也是自己用微薄的工資買顯微鏡，在家里布置實驗室。

卡哈爾30歲出頭時在實驗室的自拍像

（圖片來源：newscientist）

1888年，卡哈爾接觸到高爾基染色法，對這種染色法的效果非常驚嘆，立即開始學習和掌握這種方法。

之后，卡哈爾進一步改善高爾基染色法，看到了更清晰豐富的細節(jié)。他用二次浸漬的方法，使染色結(jié)果更加穩(wěn)定。另外，他偏好使用幼年動物的腦。相比成年腦，幼年腦中神經(jīng)細胞的結(jié)構(gòu)更易于分辨。

盡管沒有沿著藝術(shù)家的路線發(fā)展，但卡哈爾的藝術(shù)才能，對他后來的科學研究很有幫助。他觀察能力驚人，可以在顯微鏡前待20個小時，只為看一個白細胞努力從毛細血管逃出去。

卡哈爾的視覺記憶力也很強，并且擅長通過繪圖來思考。對他來說，繪圖不是對顯微鏡下的視野的臨摹，而是對大腦中的復雜現(xiàn)實的重構(gòu)。他繪制的每一幅圖，都是在觀察許多不同的大腦切片后，思考并整合所有信息的結(jié)果?？ü栆簧L制了2900多幅圖，這些繪圖美麗、清晰、細節(jié)豐富，直到今天仍然令人贊嘆。

卡哈爾繪制的人類小腦中的浦肯野神經(jīng)元

（圖片來源：[美] 埃里克·A·紐曼等. 大腦之美：圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾繪圖集. 長沙：湖南科學技術(shù)出版社，2020.11，第48頁）

大腦的組成單位究竟是什么？卡哈爾仔細觀察后得到了和高爾基不同的答案。他認為，神經(jīng)細胞之間有間隙，并不是彼此融合的，它們通過接觸而非直接連通的方式相互作用。卡哈爾的觀點與細胞學說一致，即每個神經(jīng)細胞都是獨立的單元，神經(jīng)細胞才是腦的基本組成單位。這就是神經(jīng)元學說的基本內(nèi)容。

此外，卡哈爾推測樹突是神經(jīng)細胞的信息輸入端，而非高爾基認為的提供營養(yǎng)的結(jié)構(gòu)?？ü栍^察了許多動物的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，包括人類、魚類、鴿子、蜥蜴等。他觀察發(fā)現(xiàn)，在這些動物的視網(wǎng)膜中，樹突總是指向外部世界，而軸突則向大腦深處延伸。

卡哈爾天才地推斷，外部的光學信息由視網(wǎng)膜的樹突接收，而后，電信號依次傳遞到胞體、軸突，通過軸突再傳遞給其它細胞。他后來還將這種單向的信息流的觀點推廣到全腦中?？ü柗Q這個理論為動態(tài)極化理論。

卡哈爾的觀點在科學界傳播開來，并得到一些研究的驗證。人們開始用神經(jīng)元稱呼神經(jīng)細胞。但也有一些學者如高爾基堅持網(wǎng)狀學說，不接受神經(jīng)元是獨立的單元。兩種觀點爭論多年。

諾貝爾領(lǐng)獎臺上的爭鋒相對

1906 年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎共同授予給卡米洛·高爾基和圣地亞哥·拉蒙·卡哈爾，“以表彰他們在神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)方面的工作”。

但在頒獎現(xiàn)場，氛圍卻有點緊張。高爾基的獲獎感言聽起來既不高興也不情愿，他演講的第一句話就毫不留情地反對神經(jīng)元學說，并以此為演講主題。卡哈爾則在第二天的演講中寸步不讓。

這真是科學史上戲劇性的一幕。在諾貝爾獎的領(lǐng)獎臺上，互相成就的兩位獲獎者，居然對獎項相關(guān)的科學問題，持截然不同的觀點。

高爾基和卡哈爾

（圖片來源：維基百科）

之后，有大量的研究結(jié)果支持了神經(jīng)元學說。20世紀50年代，電子顯微鏡出現(xiàn)，神經(jīng)元學說得到最后的證據(jù)。用分辨率可達0.1納米（1毫米的百萬分之一）的電子顯微鏡觀察，人們終于看到，兩個神經(jīng)元之間有20納米的間隙（我們稱為突觸）。神經(jīng)元之間沒有融合！這段持續(xù)幾十年的爭論終于塵埃落定。

以神經(jīng)元學說等理論為基石，現(xiàn)代神經(jīng)科學終于走上發(fā)展的快車道。但現(xiàn)代神經(jīng)科學探究的關(guān)鍵問題，與當年卡哈爾等人是一致的，即——腦的奧秘是什么？心智從哪里來？

在今人眼中，億萬年演化產(chǎn)生的腦，可能是宇宙中最復雜神秘的物體了。腦中的神經(jīng)元數(shù)量在千億級別，數(shù)量級與銀河系的恒星數(shù)量相當。神經(jīng)元數(shù)量已經(jīng)如此龐大，形態(tài)和類型又多種多樣，而從單個神經(jīng)元的角度，每個神經(jīng)元的功能實現(xiàn)都非常復雜。單個神經(jīng)元的樹突可以接受成千上萬的來自其它神經(jīng)元的信號，進行非線性整合。此外，神經(jīng)元之間的突觸連接在百兆級別（百兆為千億的千倍），這些突觸還不是一成不變的，而是會隨著我們的日常經(jīng)歷，不斷變化調(diào)整。

千億個神經(jīng)元的復雜活動，組成了每個人自己的“銀河”。正是這樣復雜的系統(tǒng)，構(gòu)筑了我們每時每刻的體驗，使此刻拿著手機的我們，可以閱讀和理解眼前的文字。

要研究這樣復雜的系統(tǒng)，難度和挑戰(zhàn)可想而知。幸運的是，現(xiàn)代神經(jīng)科學的研究工具比卡哈爾當年擁有的豐富許多。研究者可以標記特定類型的神經(jīng)元在活體進行成像，一次記錄跨多個腦區(qū)的上千神經(jīng)元的電活動，用光、電和一些化學物質(zhì)操縱神經(jīng)活動，描繪全腦的神經(jīng)連接圖譜。將這些技術(shù)與精妙的實驗設計結(jié)合，科學家們正在各個尺度上探索感知、抉擇、學習、記憶、情緒、意識等各種功能的神經(jīng)機制，朝著理解腦，理解我們自身的方向前進。

結(jié)語

現(xiàn)在回顧歷史，高爾基建立了關(guān)鍵的實驗技術(shù)，卻與正確的理論失之交臂，未免有些遺憾。為什么會這樣呢？高爾基后來發(fā)現(xiàn)了細胞器高爾基體，很難說高爾基的觀察能力不足?？ü柗治?，高爾基并不是完全基于客觀準確的觀察，而是結(jié)合了一些先入為主的想法，得出的結(jié)論。在高爾基開展工作時，網(wǎng)狀理論是學界的主流理論，這可能影響了他對觀察結(jié)果的解釋。

而卡哈爾早期的工作也是在主流的研究之外，不為人知。1889年，他單槍匹馬去參加柏林的學術(shù)會議，向其他人介紹自己的成果。神經(jīng)元學說，也是在爭論中，通過卡哈爾等人多年的努力和奮斗后，才慢慢被人接受的。

可見，在科學研究中，不僅要有準確的觀察，也要客觀獨立地分析自己的觀察結(jié)果，敢于堅持與主流不符的觀點。正如卡哈爾后來在他的《致青年學者》一書中所說的，只有敢于質(zhì)疑和反駁權(quán)威，自己的研究生涯才會得以前進。

作者：杜潔（中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心）

來源：中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心官網(wǎng)

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