ICI治療中的超進(jìn)展及其潛在機(jī)制

引言

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已被證明是最有前途和最有效的免疫療法之一，它們通過靶向特定分子，如程序性死亡受體1（PD-1）或其配體（PD-L1）以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）等，重建抗腫瘤反應(yīng)并防止腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。包括nivolumab、pembrolizumab、durvalumab和atezolizumab等抗體藥物已被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等多種類型的癌癥。

然而，越來越多的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，一些接受ICIs治療的患者會(huì)出現(xiàn)異常反應(yīng)，包括腫瘤細(xì)胞的加速增殖和疾病的快速進(jìn)展，預(yù)后不佳。這種意外的不良事件被稱為超進(jìn)展性疾病（HPD），其發(fā)生表明ICIs對(duì)一部分癌癥患者不利。HPD很常見，在幾種癌癥類型中的發(fā)病率在4%到29%之間。然而，HPD的發(fā)病機(jī)制仍知之甚少，且尚未確定HPD的臨床預(yù)測(cè)因素。HPD的出現(xiàn)對(duì)目前用于評(píng)估ICIs療效的方法提出了新的挑戰(zhàn)。

一、HPD的證據(jù)和爭議

2016年，在抗PD-1/PD-L1抑制劑的一期試驗(yàn)中首次報(bào)告HPD的發(fā)病率為9%（12/131）。在這項(xiàng)研究中，HPD與基線檢查時(shí)的腫瘤負(fù)荷或腫瘤類型無關(guān)，在65歲以上的患者中發(fā)生率更高。在另一項(xiàng)對(duì)34例HNSCC患者進(jìn)行的回顧性分析報(bào)告中，HPD的最高發(fā)病率達(dá)到29%。此外，在對(duì)比ICIs與標(biāo)準(zhǔn)化療的臨床試驗(yàn)CheckMate 057、CheckMate 227和CheckMate 141中，均發(fā)現(xiàn)HPD的證據(jù)。雖然HPD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)在不同的研究中有所不同，但它們都在短時(shí)間內(nèi)比較了免疫治療前后的腫瘤生長情況。

由于HPD臨床研究大多是回顧性的，HPD是否是ICIs治療后反應(yīng)的獨(dú)立模式仍然存在爭議。主要爭議在于HPD是腫瘤的自然過程還是ICI治療后發(fā)生的加速生長過程。在大多數(shù)試驗(yàn)中，在ICIs開始用藥之前，沒有關(guān)于腫瘤生長率（TGR）的參考數(shù)據(jù)，而兩條生存曲線的交叉被認(rèn)為是因?yàn)榛煴菼CIs更有效，而不是因?yàn)镠PD本身。

此外，有研究報(bào)告了850名接受多西紫杉醇或atezolizumab治療的NSCLC患者隊(duì)列中HPD的相似比例，從而認(rèn)為HPD可能是由預(yù)后不良引起的，而不是由于免疫治療。目前，盡管已經(jīng)積累了有關(guān)HPD的數(shù)據(jù)，但其定義還沒有一個(gè)普遍的標(biāo)準(zhǔn)。未來的研究應(yīng)評(píng)估最佳的HPD標(biāo)準(zhǔn)，以確定無法從ICI治療中獲益的患者以及最有可能從中獲益的患者。在ICI治療前收集影像學(xué)治療和腫瘤生長動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，并將HPD與固有的侵襲性疾病或假性進(jìn)展區(qū)分開來是很重要的。

二、HPD的定義和診斷

在早期檢測(cè)和區(qū)分進(jìn)展、假性進(jìn)展和HPD是至關(guān)重要的。目前，HPD的評(píng)估和診斷主要基于與預(yù)處理腫瘤動(dòng)力學(xué)相關(guān)的參數(shù)和免疫治療開始后的早期變化，包括TGR、腫瘤生長動(dòng)力學(xué)（TGK）和治療失敗時(shí)間（TTF）。

HPD首次出現(xiàn)是根據(jù)RECIST1.1，定義為TGR在免疫治療后增加≥2倍，而Ferrara等建立了不同標(biāo)準(zhǔn)，為TGR增加50%。TGR是給定時(shí)間間隔內(nèi)腫瘤大小變化的比率，是臨床實(shí)踐中總生存率的預(yù)測(cè)因子。TGR的評(píng)估以RECIST為基礎(chǔ)，然而RECIST與治療前后TGR變化之間缺乏相關(guān)性，因此，RECIST 1.1并不是評(píng)估免疫治療效果的最準(zhǔn)確方法。

TGK的評(píng)估與TGR類似，也是測(cè)量了靶病變最大直徑總和的變化。然而，這種HPD評(píng)價(jià)方法僅限于腫瘤的目標(biāo)區(qū)域，而不考慮非目標(biāo)區(qū)域病變的出現(xiàn)和變化。在實(shí)際臨床實(shí)踐中，無法獲得免疫治療前的TGR數(shù)據(jù)，也無法通過對(duì)腫瘤大小變化的基本影像學(xué)分析來區(qū)分該比率，因此，基于TGR和TGK的方法不能用于評(píng)估腫瘤生長中的新病變。重要的是，這些方法僅使用放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，這可能會(huì)遺漏其它的響應(yīng)模式。因此，有研究結(jié)合了臨床和放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，將小于2個(gè)月的TTF也可用作評(píng)估HPD的替代指標(biāo)。

其它研究還有通過量化ICI治療前后循環(huán)中的衰老CD4+T細(xì)胞（Tsens）的數(shù)量。免疫治療前Tsens數(shù)量的增加表明有響應(yīng)，而第一個(gè)治療周期后Tsens數(shù)量的減少表明反應(yīng)良好，相反，Tsens的增殖表明進(jìn)展。總的來說，多種方法的組合可能會(huì)提供了最有價(jià)值的評(píng)估。盡管目前HPD診斷相對(duì)不準(zhǔn)確，但仍為進(jìn)一步研究提供了可用的信息。

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三、假進(jìn)展

腫瘤假進(jìn)展的概念首次在接受非免疫治療藥物替莫唑胺治療的患者中觀察到，然而，這種現(xiàn)象并沒有伴隨真正的腫瘤進(jìn)展。假進(jìn)展并不是真正的腫瘤進(jìn)展，而是放射影像學(xué)定義生長，病理特征為腫瘤周圍免疫細(xì)胞浸潤、水腫和壞死。鑒于在臨床試驗(yàn)開始時(shí)，由于假進(jìn)展，有益的治療往往會(huì)中斷，因此有必要區(qū)分假進(jìn)展和HPD。

除了腫瘤免疫細(xì)胞入侵引起的炎癥反應(yīng)外，免疫反應(yīng)延遲也可能出現(xiàn)假進(jìn)展，尤其是假進(jìn)展后腫瘤消退的患者。關(guān)于ICIs治療實(shí)體瘤時(shí)假性進(jìn)展的發(fā)生率，已有幾項(xiàng)研究，在黑色素瘤中，3.7–15.8%接受ICIs治療的患者出現(xiàn)異常免疫反應(yīng)或假進(jìn)展。此外，據(jù)報(bào)道，NSCLC、尿路上皮癌、HNSCC和間皮瘤患者的假進(jìn)展發(fā)生率分別為0.6–5.8%、1.5–7.1%、1.8%和6.9%。雖然假進(jìn)展主要發(fā)生在接受單一檢查點(diǎn)抑制劑的患者中，但在接受雙重免疫治療的患者中也觀察到了假進(jìn)展。

對(duì)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平的分析可作為區(qū)分疾病進(jìn)展、HPD和假進(jìn)展的有效工具。與HPD不同，假進(jìn)展表現(xiàn)為ctDNA基因組不穩(wěn)定性的降低。在一項(xiàng)對(duì)125名接受ICI治療的黑色素瘤患者的研究中，ctDNA圖譜以高度的敏感性（90%）和特異性（100%）區(qū)分了假進(jìn)展和HPD。

總體而言，假進(jìn)展預(yù)后良好，應(yīng)盡快確定，以避免因早期中斷治療而延誤疾病。同時(shí)，了解真實(shí)腫瘤進(jìn)展的可能性也很重要。

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四、超進(jìn)展的生物學(xué)和臨床病理因素

識(shí)別HPD的潛在預(yù)測(cè)因素至關(guān)重要。這可以避免ICIs引起的不良反應(yīng)，對(duì)延長患者的生存期和生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。

研究發(fā)現(xiàn)HPD與基線腫瘤負(fù)荷、既往治療、腫瘤組織學(xué)、免疫治療類型或轉(zhuǎn)移部位數(shù)量之間沒有關(guān)聯(lián)。迄今為止，五個(gè)臨床變量（年齡、女性、較高的血清乳酸脫氫酶（LDH）濃度、轉(zhuǎn)移負(fù)荷和放療區(qū)細(xì)胞局部復(fù)發(fā)）已被確定為可能與HPD相關(guān)，此外，還包括特定的基因組突變，如MDM2/MDM4擴(kuò)增和EGFR突變。

年齡似乎與HPD的發(fā)生有關(guān)，患有HPD的患者明顯比未發(fā)生HPD的患者年齡大，65歲以上的患者中有19%出現(xiàn)HPD，而64歲以下的患者中僅有5%出現(xiàn)HPD。這些結(jié)果表明，老年患者比年輕人從ICIs中獲益較少，T細(xì)胞數(shù)量、多樣性、表型和功能的變化，T細(xì)胞免疫力隨著年齡的增長而下降。目前，HPD與衰老之間的具體關(guān)系尚不完全清楚。

此外，研究發(fā)現(xiàn)HPD與放療有關(guān)。在已有的抗PD-1/PD-L1研究中，50%的局部復(fù)發(fā)患者發(fā)生HPD，而只有6.25%的無局部復(fù)發(fā)患者發(fā)生HPD。幾乎所有HPD病例都發(fā)生在照射區(qū)域復(fù)發(fā)的患者中，但這種現(xiàn)象的潛在機(jī)制尚不清楚。

基因組突變可能是與免疫治療和HPD相關(guān)的潛在基因組標(biāo)記。一些突變（如TERT、PTEN、NF1和NOTCH1）具有良好的臨床結(jié)果（TTF≥ 2個(gè)月）；相反，EGFR、MDM2/4和DNMT3A的突變與更差的結(jié)果相關(guān)（TTF<2個(gè)月）。

一些研究者關(guān)注外周血中的CD8+T細(xì)胞，以尋找潛在的預(yù)測(cè)因子。研究發(fā)現(xiàn)在HPD患者中效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的數(shù)量減少，而耗竭的腫瘤反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞（TIGIT+PD-1+）數(shù)量增加。結(jié)果表明，CD8+T細(xì)胞的耗竭是ICIs治療加速腫瘤生長的潛在機(jī)制之一，T細(xì)胞耗竭的嚴(yán)重程度可以預(yù)測(cè)HPD。此外，HPD患者的CD28數(shù)量也顯著上調(diào)，這表明CD4+T細(xì)胞免疫可能是HPD的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。

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五、HPD的潛在機(jī)制

目前，HPD的分子機(jī)制尚不清楚。一些研究從不同角度探討了HPD的多種假設(shè)或機(jī)制。這些機(jī)制可以獨(dú)立發(fā)揮作用，也可以相互補(bǔ)充。闡明HPD的分子機(jī)制具有重要意義，HPD可由多種因素引起，包括腫瘤細(xì)胞的特征、患者免疫系統(tǒng)的狀態(tài)以及患者當(dāng)前或既往的治療史。

PD-1+Tregs的上調(diào)

在感染或癌癥的情況下，對(duì)抗抑制或免疫補(bǔ)償是一種自我穩(wěn)定機(jī)制。免疫抑制因子，如Tregs，可以維持抗感染或抗腫瘤免疫，并減少ICIs的不良反應(yīng)。一項(xiàng)研究分析了ICI治療前后胃癌腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)HPD患者組織中Treg數(shù)量增加，表明ICI治療可能激活這些Treg。在一項(xiàng)體外胃癌研究中，觀察到當(dāng)Treg上的PD-1被敲除或阻斷后，Tregs可以增殖并促進(jìn)對(duì)抗腫瘤免疫細(xì)胞的免疫抑制。以上研究表明，PD-1可能介導(dǎo)HPD的發(fā)生，從而抑制抗腫瘤免疫。

T細(xì)胞耗竭

T細(xì)胞耗竭被定義為T細(xì)胞功能障礙，識(shí)別和消除抗原的能力減弱，抑制性受體包括PD-1、TIM3、TIGIT和LAG3的上調(diào)。這些抑制性受體的過度表達(dá)可能是PD-1治療耐藥的關(guān)鍵機(jī)制。隨著這些抑制性受體的過度表達(dá)，CD8+T細(xì)胞在細(xì)胞因子的產(chǎn)生、增殖和遷移方面表現(xiàn)出嚴(yán)重的功能障礙。

Tsens增加

在一項(xiàng)對(duì)NSCLC患者的抗PD-1/PD-L1藥物治療的研究中，檢測(cè)了基線衰老T細(xì)胞的數(shù)量， Tsens相對(duì)較高的患者發(fā)生HPD。相反，在Tsens較低的患者中腫瘤明顯消退。結(jié)果表明，免疫治療前患者的Tsens數(shù)量可以預(yù)測(cè)HPD的風(fēng)險(xiǎn)。Tsens基線數(shù)量可能代表一個(gè)預(yù)先存在的具有潛在抗腫瘤能力的效應(yīng)T細(xì)胞的總體情況。

MDM2/4擴(kuò)增和EGFR突變

涉及多種腫瘤類型的研究表明，致癌基因的激活，如MDM2/4擴(kuò)增與HPD的發(fā)生有關(guān)。MDM2/4促進(jìn)p53的蛋白酶體泛素依賴性降解，而p53活性的喪失是腫瘤發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)因素。ICIs可以增加腫瘤部位IFN-γ的產(chǎn)生，IFN-γ可增加MDM2/4的表達(dá)，由此推測(cè)MDM2/4-IFN-γ/p53軸可能介導(dǎo)HPD的發(fā)生。

EGFR的激活通常伴隨PD-1/PD-L1或CTLA-4的上調(diào)，以促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。EGFR突變患者抗PD-1治療的客觀應(yīng)答率相對(duì)較低，約為3.6%。這可能與EGFR的激活有關(guān)，EGFR可以促進(jìn)PD-L1的穩(wěn)定性并防止其降解。然而，EGFR突變與HPD之間的聯(lián)系機(jī)制尚不清楚。

Fc受體的作用

免疫微環(huán)境與HPD密切相關(guān)。嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，Nivolumab與Nivolumab的Fab片段相比，Nivolumab促進(jìn)腫瘤生長，而在Nivolumab的Fab片段未觀察到實(shí)質(zhì)性腫瘤生長或HPD。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，M2巨噬細(xì)胞聚集僅發(fā)生在nivolumab治療后的病變中，而不是nivolumab的 Fab片段。

在另一項(xiàng)惡性黑色素瘤研究中，敲除小鼠體內(nèi)的Fcγ受體（FcγR）可增強(qiáng)抗PD-1抗體的抗腫瘤作用，直接顯示FcγR與ICIs之間的相關(guān)性。有人提出，F(xiàn)cγR IIb對(duì)人類抗PD-1免疫治療效果有不利影響，可導(dǎo)致HPD。研究發(fā)現(xiàn)FcγR I通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)免疫耐受，并在M2巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生中發(fā)揮作用，促進(jìn)腫瘤生長。

免疫抑制細(xì)胞因子的失衡

腫瘤來源的胞外體已被證明可誘導(dǎo)PD1+巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-10并抑制CD8+T細(xì)胞的功能。對(duì)104例患有HPD的NSCLC患者的腫瘤組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)大量M2型PD-L1+巨噬細(xì)胞分泌IL-10，通過消耗PD-1抗體介導(dǎo)HPD的發(fā)生。

IFN-γ可通過提高癌細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)來增強(qiáng)腫瘤的免疫抵抗力。T細(xì)胞釋放IFN-γ可提高癌細(xì)胞的選擇壓力，導(dǎo)致IFN-γ途徑獲得性缺陷，并通過對(duì)IFN-γ失去敏感性而獲得對(duì)ICIs的耐藥性。此外，CD8+T細(xì)胞中IFN-γ信號(hào)的丟失也觀察到了對(duì)免疫治療的抵抗，這些結(jié)果證明了IFN-γ在HPD中的潛在作用。

3型固有淋巴細(xì)胞增多

ILC3在HPD腫瘤中特異性增加。ILC3s可對(duì)細(xì)胞因子刺激作出反應(yīng)，而無需特異性抗原。據(jù)報(bào)道，ILC3可產(chǎn)生IL-17和IL-22，從而促進(jìn)癌癥進(jìn)展。研究表明，腫瘤微環(huán)境中ILC3的存在與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這種異常的炎癥環(huán)境可能與ICIs的不良療效有關(guān)，但其與HPD的關(guān)系尚不清楚。

新抗原的作用

新抗原導(dǎo)致細(xì)胞更高的異質(zhì)性，這有助于免疫細(xì)胞靶向并消除腫瘤細(xì)胞。對(duì)ICIs和HPD的獲得性耐藥性也可以用新抗原預(yù)測(cè)。新抗原功能失調(diào)可能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，篩選這些新抗原有可能預(yù)測(cè)治療耐藥性和HPD。

其他機(jī)制

其它因素如LDH可能與HPD相關(guān)，高LDH水平代表腫瘤缺氧和細(xì)胞外環(huán)境酸化，高LDH水平和酸性環(huán)境可能影響抗體的功能和抗原的構(gòu)象，從而影響ICIs的特異性和親和力。還有一些研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群影響ICIs在黑色素瘤患者中的作用。眾所周知，微生物組是炎癥和免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可能在癌癥治療中發(fā)揮重要作用。

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六、避免HPD的可能策略

由于HPD患者預(yù)后不佳，因此迫切需要制定策略來減少或消除其對(duì)患者的傷害。在臨床實(shí)踐中，有必要更多地關(guān)注患者病情的變化，并評(píng)估ICIs治療的療效。首先，需要使用ICIs治療的患者需要充分了解HPD的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)镠PD的發(fā)病率很高，一些患者可能會(huì)因?yàn)椴涣己蠊芙^治療。此外，目前免疫治療的腫瘤評(píng)估方法不包括TGK，而TGK是早期識(shí)別HPD的關(guān)鍵。它可以使相當(dāng)一部分符合HPD定義的患者繼續(xù)接受治療。

現(xiàn)有的癌癥疾病監(jiān)測(cè)和評(píng)估系統(tǒng)迫切需要改變。在治療中，早期發(fā)現(xiàn)HPD和及時(shí)更換ICIs可能是目前避免患者風(fēng)險(xiǎn)的唯一補(bǔ)救措施。然而，假進(jìn)展也會(huì)影響HPD的識(shí)別，因此，在免疫治療開始后第一次成像時(shí)腫瘤的明顯進(jìn)展并不一定意味著必須終止治療，因?yàn)榧龠M(jìn)展患者可能會(huì)從該治療中獲益。治療前對(duì)MDM2/4擴(kuò)增、EGFR突變和CNI評(píng)分的評(píng)估有助于選擇可能發(fā)展為HPD的患者。然而，目前這些生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值尚未得到驗(yàn)證。

NK細(xì)胞治療在在體內(nèi)會(huì)減弱PD-L1陽性腫瘤細(xì)胞，聯(lián)合使用NK細(xì)胞和ICIs可能是HPD患者的另一種選擇。此外，在Checkmate227試驗(yàn)中，使用nivolumab聯(lián)合化療的患者比使用nivolumab聯(lián)合ipilimumab的患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低。化療可能有助于防止患者產(chǎn)生ICI耐藥性和HPD，這種可能性值得進(jìn)一步研究。

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結(jié)語

目前關(guān)于HPD仍有許多爭議，但已知它發(fā)生在多種腫瘤類型和幾乎所有惡性腫瘤中，并且與不良預(yù)后有關(guān)。越來越多的回顧性研究表明HPD是由ICIs引起的，HPD是ICI治療中的嚴(yán)重不良反應(yīng)，這限制了ICI的臨床應(yīng)用。ICI誘導(dǎo)的HPD是復(fù)雜的，因此，有必要探索HPD的病因和發(fā)病機(jī)制，并開發(fā)預(yù)測(cè)和檢測(cè)方法，以防止免疫治療的中止。

總之，HPD是一種新現(xiàn)象，其潛在機(jī)制有待闡明。此外，HPD的臨床相關(guān)性和預(yù)測(cè)因素有待進(jìn)一步研究。HPD為新型腫瘤生物療法的發(fā)展提供了挑戰(zhàn)和機(jī)遇，也將促進(jìn)提高ICIs有效性和安全性的研究。深入研究這一問題對(duì)于保護(hù)癌癥患者免受ICI療法潛在的有害副作用十分重要。

參考資料：

1.Hyperprogressive Disease in Cancers Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. Front Pharmacol. 2021; 12: 678409.

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