疫苗前沿 | 生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院楊選明團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)新型腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫應(yīng)答或增強(qiáng)現(xiàn)有抗腫瘤免疫的重要策略。然而，現(xiàn)階段腫瘤疫苗的臨床開(kāi)發(fā)仍面臨諸多嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，包括腫瘤抗原覆蓋度有限、抗原提呈不足、免疫抑制性微環(huán)境屏障以及個(gè)性化定制的供應(yīng)和成本限制。因此，開(kāi)發(fā)具備全抗原譜覆蓋且能高效激活系統(tǒng)性免疫的通用型腫瘤疫苗具有重要臨床意義。

近日，上海交通大學(xué)楊選明教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊《Science Advances》上發(fā)表題為“In vivo engineering tumor cells to a universal “all-in-one” cancer vaccine with full antigen spectrum”的研究論文。上海交通大學(xué)楊選明教授為論文通訊作者，博士研究生王婉婷為論文第一作者。該研究成功開(kāi)發(fā)了一種名為UniCVac的通用型一體化腫瘤細(xì)胞疫苗平臺(tái)，通過(guò)將腫瘤細(xì)胞直接重編程賦予其強(qiáng)抗原提呈能力，打破了傳統(tǒng)腫瘤疫苗的遞送與提呈瓶頸，為腫瘤細(xì)胞疫苗的工程化改造提供了全新的理論基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化策略。

本研究通過(guò)多基因共遞送系統(tǒng)、體外T細(xì)胞活化體系、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）以及小鼠預(yù)防性和治療性腫瘤模型等技術(shù)，深入闡明了 UniCVac的免疫激活機(jī)制及體內(nèi)藥效。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)向腫瘤細(xì)胞中同時(shí)引入CIITA、NLRC5、CD80和IL-2四種核心功能元件，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的定向重編程。被改造后的腫瘤細(xì)胞能夠模擬專職APC的抗原呈遞功能，同時(shí)提供HLA-I和HLA-II類(lèi)分子抗原提呈、共刺激信號(hào)及T細(xì)胞增殖信號(hào)（即免疫激活的“三信號(hào)模型”），其腫瘤來(lái)源的本質(zhì)賦予該疫苗全抗原譜覆蓋能力。

體外功能實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，UniCVac作為高效的細(xì)胞載體，能夠不依賴內(nèi)源性APC的輔助，直接激活并擴(kuò)增原代CD4+和CD8+ T細(xì)胞。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，這一過(guò)程伴隨著T細(xì)胞內(nèi)部PI3K-AKT信號(hào)通路的激活。此外，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析在轉(zhuǎn)錄譜維度進(jìn)一步證實(shí)，由UniCVac激活的T細(xì)胞與傳統(tǒng)APC激活的T細(xì)胞在細(xì)胞亞型分布及分子特征上具有高度的同源性與相似性。

在體內(nèi)小鼠腫瘤模型中，UniCVac表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤免疫重塑能力。接種UniCVac疫苗不僅在小鼠預(yù)防性和治療性腫瘤模型中均誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的CD4+和 CD8+ T細(xì)胞多克隆擴(kuò)增和TCR多樣性增加，更將腫瘤微環(huán)境從免疫抑制狀態(tài)逆轉(zhuǎn)為免疫促進(jìn)狀態(tài)，且最終在部分模型實(shí)現(xiàn)了治愈級(jí)的抗腫瘤療效。

綜上，該研究成功構(gòu)建了兼具全抗原覆蓋與直接激活T細(xì)胞能力的通用型腫瘤疫苗平臺(tái)。這一發(fā)現(xiàn)不僅為解決傳統(tǒng)腫瘤疫苗在提呈效率與抗原異質(zhì)性層面的困境提供思路，更深化了對(duì)工程化細(xì)胞疫苗免疫激活網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為未來(lái)開(kāi)發(fā)“現(xiàn)貨型”通用腫瘤疫苗、構(gòu)建多維度聯(lián)合免疫治療方案提供了關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)依據(jù)與潛在轉(zhuǎn)化靶點(diǎn)。

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來(lái)源| 上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院

校稿| Alice編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Leon