中藥1區-if11.4: 北中醫胡仲冬&屠鵬飛團隊揭示槐耳顆粒通過腸肝軸調節腸菌及代謝產物Equol抑制肝癌機制

【寫在前面】：本期推薦的是由北京中醫藥大學北京中醫藥研究所中醫現代研究中心北中醫胡仲冬&屠鵬飛團隊等合作近期發表于npj biofilms and microbiomes(IF11.4）的一篇文章，揭示槐耳顆粒通過腸肝軸調節腸道微生物群及其代謝產物Equol抑制肝細胞癌。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Modulation of gut microbiota and its metabolite Equol by Huaier granule suppresses hepatocellular carcinoma via the gut-liver axis

肝細胞癌（HCC）是全球常見的惡性腫瘤?；倍钦婢鶷rametes robiniophila Murr的干燥子實體。槐耳顆粒（HEG）由槐耳提取物配制而成，是中國一類創新抗癌藥物，在臨床上具有顯著的抗肝癌作用。然而，其功效背后的具體機制仍不完全清楚。這項研究表明，HEG以腸道微生物群依賴的方式有效地抑制了原位HCC小鼠模型中的腫瘤發展，并改變了腸道微生物群的組成。值得注意的是，模型組和HEG組之間的主要差異細菌屬包括Adlercreutzia。HEG通過修復腸道屏障、提高結腸免疫力以及通過抑制腸道微生物群-腸道-肝臟軸的MAPK信號通路來改善免疫微環境，從而發揮抗HCC作用。通過整合16S rRNA測序和代謝組學數據，輔以文獻挖掘和體外驗證，由特定腸道微生物群Adlercreutzia產生的Equol被確定為HEG通過調節腸道微生物群發揮抗HCC作用的關鍵代謝產物。此外，Equol對HEG的抗HCC作用至關重要。此外，Equol通過抑制MAPK信號通路改善免疫微環境，同時通過抑制Cyclin E1-CDK2/Rb信號通路誘導G0/G1期阻滯來抑制HCC細胞的生長。這項研究為HEG的臨床應用提供了堅實的科學基礎，Equol成為治療HCC的有前景的候選者。

圖文摘要

【前言】

肝癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤。2022年，它在全球發病率中排名第六，在死亡率中排名第三，導致超過75萬人死亡。流行病學預測表明，到2040年，全球將有140萬人患有癌癥，130萬人死于這種疾病。在其多種亞型中，肝細胞癌（HCC）的患病率最高。對于早期HCC，主要的治療策略包括手術切除、肝移植和射頻消融。相反，全身治療和動脈化療栓塞分別是中晚期的主要治療方法。批準用于治療肝細胞癌的臨床藥物包括索拉非尼、左旋替尼、阿替利珠單抗和貝伐單抗。然而，許多患者由于免疫功能受損或無法忍受與長期用藥相關的毒副作用而難以完成推薦的治療。因此，確定治療HCC的高效低毒藥物至關重要。

槐耳，真菌Trametes robiniophila Murr的干燥子實體。顯示出抗癌和止血特性。目前，固體發酵工藝可用于生產槐耳真菌，槐耳提取物可以用水或乙醇提取。槐耳提取物隨后可以重新制備成槐耳顆粒（HEG）。HEG是我國一類抗癌創新藥，已被納入《癌癥診治指南（2022年版）》。臨床和基礎研究都表明，HEG具有顯著的抗HCC作用。一項權威的多中心隨機對照研究證實，HEG可顯著降低癌癥切除后患者的復發率。然而，目前還沒有現有的研究表明HEG通過調節腸道微生物群來發揮抗HCC作用，所涉及的確切機制仍然不明確，需要進一步探索。

在本研究中，我們證明HEG調節了腸道微生物群組成，提高了其代謝產物Equol的水平，并通過修復腸道屏障、增強結腸免疫力和通過抑制MAPK信號通路通過腸道微生物群-腸道-肝臟軸改善HCC的免疫微環境來發揮抗HCC作用。差異代謝產物Equol對HEG表現出的抗HCC特性至關重要。它通過削弱MAPK信號通路增強免疫微環境，同時通過抑制Cyclin E1-CDK2/Rb信號通路誘導G0/G1期阻滯來抑制HCC細胞的生長。因此，本研究為HEG在臨床上的應用奠定了堅實的科學基礎，為考慮Equol治療HCC奠定了重要的理論基礎。

【結果部分】

1.HEG對原位HCC的抑制作用取決于腸道微生物群的存在。

2.在原位HCC小鼠模型中HEG對腸道微生物群的調控作用。

3.HEG修復了腸道屏障并改善了結腸免疫力。

4.HEG通過抑制 MAPK 信號通路，增強了HCC的免疫微環境。

5.HEG增強原位HCC模型小鼠糞便代謝物中的Equol含量。

6.差異代謝物雌馬酚Equol通過抑制 MAPK 信號通路級聯反應，增強了 HCC 的免疫微環境。

7.差異代謝物雌馬酚通過抑制周期蛋白E1-CDK2/Rb信號通路誘導HCC細胞發生G0/G1期阻滯。

8.HEG通過調控腸道微生物群及其代謝產物雌馬酚（Equol）經腸-肝軸發揮抗 HCC 作用的示意圖。

【結論與討論】

總之，通過腸道微生物群-腸道-肝臟軸，HEG可調節腸道微生物群組成并提升代謝物雌馬酚的水平，從而通過修復腸道屏障、增強結腸免疫力以及抑制MAPK信號通路來改善 HCC 的免疫微環境，進而發揮抗 HCC 作用。值得注意的是，差異代謝物雌馬酚在體內表現出顯著的抗 HCC 療效，并積極參與HEG的抗 HCC 效應：它通過抑制 MAPK 信號通路改善 HCC 的免疫微環境；同時通過抑制Cyclin E1-CDK2/Rb信號通路誘導 HCC 細胞進入G0 / G1期阻滯，從而抑制 HCC 細胞生長（圖8）。本研究為HEG的臨床應用奠定了堅實的科學基礎，并確認雌馬酚是治療 HCC 的一種前景廣闊的藥物。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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