北京
新智元報道
AI造出了一把自然界從未存在的基因剪刀。
而且，比幾十億年進化打磨出來的那把還好使。
7月16日，Nature刊出消息：科學家用AI造出了自然界里從來沒有過的CRISPR酶，切基因比「天然版本」更利索。論文同日發表在Science。
帶隊的人，是2020年因為CRISPR拿下諾貝爾化學獎的Jennifer Doudna。
她曾對Nature這樣說：蛋白能改。一旦你動手就會發現，改完它基本上就不工作了。
這個問題卡了人類十幾年。
然后AI來了，把蛋白序列改掉三成，酶仍舊能活著。
這還只是其中一條線。
另一條線上，創業公司Profluent繞過TnpB，直接生成了全新的Cas9。
結果同樣明顯：該剪的地方剪得更利落，不該剪的地方幾乎不碰，脫靶編輯率比最主流的SpCas9低了約95%。
幾十億年進化交出的工具，正在被AI在設計空間里重寫。
Jennifer Doudna，加州大學伯克利分校生物化學家，2020年諾貝爾化學獎得主，創新基因組研究所創始人。（圖源：Jussi Puikkonen／KNAW）
改了30%還能用
這件事有多反常識
CRISPR不是人類發明的。
Cas9也好，Cas12也好，全是從細菌身上搬下來的現成「零件」。
細菌拿它們抵抗病毒入侵，人類看上了這套機制，把它挪進實驗室，配一段導向RNA，就成了能在30億個堿基里精準找到一個位置下刀的「分子剪刀」。
諾獎發給Doudna和Charpentier，更多獎勵的是「發現」，而不是「設計」。
但問題也出在這兒。借來的「零件」，尺寸和脾氣都不是按人類需求定制的。想要更小的、更準的、免疫反應更低的、能識別更多靶點的，只能靠人手一點點改。
可這東西改不動。
大多數Cas9蛋白超過1000個氨基酸長，理論上的序列空間是20的1000次方：這個數字比可觀測宇宙里的原子總數還大出許多個量級。
在這么大的空間里，能用的方案稀疏得可憐，人類可以探索的范圍小得可憐。
所以過去幾年，同類的AI輔助工作已經有人做過，但改動幅度普遍只敢在1%到2%。
多改一點，就廢了。
AI下手的兩步棋
Doudna團隊這次挑的靶子不是Cas9，是一類叫TnpB的微型核酸酶。
它們個頭更小，而且在進化上，是Cas12的老祖宗。
團隊想知道的是：這條序列到底能被改到什么程度，還保得住編輯基因的能力。
第一步，交給了一個AI模型。
研究者把某種TnpB的目標結構，也就是這個蛋白折疊完成后該長什么樣喂給模型，然后反過來問它：
氨基酸序列要怎么改，才能讓蛋白照樣折疊成這個形狀。
模型吐出了數千種改法。
但這一步只解決了「長得像」。蛋白折對了形狀，不代表它是活的。
于是有了第二步：再訓練一個模型，把過去實驗室里積累的海量實驗數據全部喂給它，讓它分析出蛋白各個部件之間那些精細的相互關系。
具體來說，就是哪些片段是碰不得的死穴，動一下功能就沒了。
Doudna團隊的TnpB設計流程。左下為系統發育樹，藍色是自然界現有的TnpB，紅色一簇是AI生成的序列，兩者幾乎不重疊。右下為技術路線：AF2結構加進化約束掩碼，喂給ESM-IF1模型生成新序列。（圖源：Science 2026，DOI: 10.1126/science.aed6123）
兩個模型組合起來，便篩出了一小批合成核酸酶。
拿去做標準測試，結果在細菌里能編輯，在植物里能編輯，在人類細胞里也能編輯。
其中一部分插入或刪除目標片段的效率，比自然界現存的版本還高。
Doudna提到這個結果時說：相當令人興奮。
403個突變
這把剪刀在自然界沒有親戚
第一組數字前面已經提到過：合成版本大約30%的序列與天然版本不同，此前同類AI工作的改動幅度是1%到2%。
第二組數字，來自蛋白設計公司Profluent，他們走的是另一條路：不改TnpB，直接生成全新的Cas9。
他們系統挖掘了26TB的基因組和宏基因組數據，攢出510萬個CRISPR-Cas蛋白的數據庫，再用蛋白語言模型往外生成，生成序列的多樣性達到自然界已知水平的4.8倍。
AI生成序列（淺色）相對天然CRISPR蛋白（深色）的多樣性擴張，按蛋白簇數量統計。熱圖顯示各蛋白家族在不同CRISPR-Cas系統中的分布。（圖源：Profluent）
從里面挑出48條送進人類細胞做功能驗證，最好的那一條被命名為OpenCRISPR-1，并且將其開源。
它的成績單是這樣的：
靶向編輯效率55.7%，SpCas9是48.3%。
脫靶編輯率0.32%，SpCas9是6.1%。
后面這一項，降幅約為95%。
而這條序列距離SpCas9有403個突變，距離數據庫里任何一個天然CRISPR蛋白也有182個突變。
這是照著「剪刀」這個概念，重新造了一把地球上沒有的。
多個AI生成核酸酶（綠色，其中深綠為OpenCRISPR-1）在靶活性與SpCas9（藍色）相當或更高，脫靶活性則顯著更低。（圖源：Profluent）
OpenCRISPR-1這組數據出自公司自己公布的研究結果，獨立復現還需要更多時間。
Doudna那條線的實驗則經過了Science的同行評審。
從「發現自然」
到「創造自然」
把這兩條線放在一起看，才能看清真正變化的是什么。
AlphaFold解決的是「這段序列長什么樣」：預測，看懂。
蛋白語言模型往前推進了一步：什么樣的序列才是活的，其中的規律是什么。
現在輪到第三級：造一段自然界從沒寫過的序列，并且讓它在活細胞里干活。
蘇黎世大學分子生物學家Soeren Lienkamp認為，CRISPR讓所有人都能隨心所欲地編輯DNA，而基于AI的蛋白設計，正在讓所有人都能在蛋白空間里創造全新的性質。
熟悉大模型的人到這兒會有點似曾相識：這套路子，和文本模型學語言幾乎是一回事。
喂足夠多的序列，學出內部的語法，然后開始生成語料庫里沒有的句子。
對照之下，過去那條路有多靠運氣就很清楚了。
胰島素是從狗身上發現的，Cas9是在一家酸奶廠的細菌里找到的，肉毒毒素來自一起食物中毒事件。
這些工具沒有一個是設計出來的，幾乎全是靠撞運氣。現在多了一條路：從想要的功能出發，反過來把分子設計出來。
一個Cas9蛋白通常超過1000個氨基酸，可能的序列組合是20的1000次方，遠超可觀測宇宙的原子總數。
進化在里面摸索了幾十億年，模型跑一遍只要幾個小時。
這才是這件事真正有沖擊力的地方。
只不過寫代碼的AI，寫出來的東西跑在電腦里，寫壞了刪掉重來。寫蛋白的AI，寫出來的東西跑在活細胞里。它改掉的是一段真實的遺傳信息，不是一次可以回滾的運行結果。
這才是它更讓人緊張和興奮的地方。
能攻克癌癥或者延緩衰老嗎？
還不能這樣說。
文中提到的這些成果目前都止步于細胞實驗，這些驗證目前都仍處于實驗室階段。
往后還有動物實驗、臨床試驗、藥物審批，每一關都能卡上好幾年。
是不是AI碾壓了進化？
更恰當的說法是：AI生成的部分蛋白，在特定實驗指標上超過了特定的天然版本。
這也不是AI蛋白設計的第一槍。
AlphaFold、RoseTTAFold、蛋白語言模型一路發展到今天已經五六年，OpenCRISPR-1的預印本2024年4月就掛上了bioRxiv。
它的一個重要意義在于，AI設計的蛋白進入了更復雜的生命系統，并且把基因編輯這件事完整跑通了。
斯坦福大學的Le Cong參與開發過最早一批用于基因治療的CRISPR工具，他和Doudna的判斷一致：用天然核酸酶做的基礎研究不能停。
AI模型能跑這么快，靠的正是過去幾十年實驗室一點點堆出來的數據。數據斷供，模型也就到頭了。
Doudna說，這項工作展示的是AI和生物學的未來形態：我們需要AI工具幫我們跑得更快，但要把這類模型的價值榨到最大，仍然需要真正懂分子機制的人。
參考資料：
https://x.com/Nature/status/2078829713942822983
https://www.nature.com/articles/d41586-026-02217-w
https://www.nature.com/articles/d41586-025-02135-3
https://press.airstreet.com/p/profluent-opencrispr-1-nature-magazine
https://www.iongenomics.bio/p/doudna-lab-uses-ai-to-create-new
編輯：元宇
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
