胃癌用藥選擇和效果差很多？關鍵藏在這5個檢測里！

文 | 菠蘿

胃癌是全球第五大常見癌癥，也是癌癥死亡的第四大原因。將近70%的胃癌都發生在東亞，中國、日本、韓國都是"重災區"。過去，晚期胃癌的治療基本就一個選擇：化療。中位生存期一直在1年左右徘徊。

但現在情況大不一樣了。在過去十多年里，晚期胃癌的治療經歷了一個核心理念的轉變：胃癌不是一種病，而是很多種病的集合。不同的人，腫瘤的分子特征不同，對應的治療策略也天差地別。

問題來了：晚期胃癌最值得做的檢測有哪幾個？如果多個指標同時陽性，到底該聽誰的？

最近，國際頂級期刊《自然綜述·臨床腫瘤學》發表了一篇重要的綜述，指出在晚期胃癌中，目前最值得做的5個檢測是：MSI / dMMR（微衛星不穩定/錯配修復缺陷）、HER2、Claudin18.2、FGFR2以及PD-L1。

今天菠蘿就幫大家介紹一下這些核心的檢測，以及它們背后的用藥選擇和優先級。

五項檢測

第一個值得測：MSI-H/dMMR

如果要給胃癌的分子指標排優先級，MSI-H（微衛星不穩定性）/dMMR（錯配修復缺陷）亞型絕對是排第一位的。

為什么呢？因為一旦測出來是這個類型，不管別的基因突變如何，都會優先考慮免疫治療。數據顯示，對于這個亞型的晚期胃癌患者，單純用PD-1免疫藥的一線治療有效率就能達到50%左右，遠高于其他患者。

MSI-H/dMMR是什么意思呢？簡單地說，咱們可以把它理解成細胞里的DNA修復系統出問題了。

正常細胞在復制DNA的時候，為了防止基因出錯，有個專門的校對團隊（蛋白），一個字母一個字母地檢查，錯了就馬上改。但有些腫瘤細胞，這個校對團隊的核心成員罷工了，導致DNA上到處都是錯誤。這種情況，一方面會帶來更多基因突變，容易帶來癌細胞，但另一方面，也給免疫治療帶來了巨大機會，因為在免疫系統眼里，這些癌細胞就像頭上套著黑絲襪，一眼就看出不是好人，一棒子打死絕對不會錯。

所以MSI-H/dMMR亞型的腫瘤對免疫治療特別敏感。

MSI-H/dMMR亞型的晚期胃癌不算多，只占5%，但因為他們能從免疫治療中獲得非常顯著的獲益，所以我推薦胃癌患者有條件都應該測這個指標。

這類患者不止可以用PD-1單藥，還可能考慮免疫聯合用藥。去年發表的一項研究結果顯示，PD-1抑制劑（納武利尤單抗）加低劑量的CLTA4抑制劑（伊匹木單抗）的雙免方案，一線治療MSI-H型胃癌患者，客觀緩解率達到了62%，12個月生存率接近80%。

第二個值得測：HER2

說到HER2檢測，很多人可能會想到乳腺癌。沒錯，HER2是一個在乳腺癌領域大名鼎鼎的靶點。但其實，在胃癌患者中，也有10~20%的是HER2陽性。

HER2是什么呢？它是癌細胞表面的一個蛋白，主要負責給細胞傳遞生長信號。HER2陽性的腫瘤，這種信號特別強，所以癌細胞長得很快。

好消息是，咱們有針對HER2的靶向藥。最經典的是曲妥珠單抗，在10多年前就證明了能給HER2陽性胃癌患者帶來獲益。

但最近又出現了不少讓人興奮的數據。比如新一代的HER2靶向藥。

其中最讓人關注的是針對HER2的抗體藥物偶聯物，簡稱ADC。最有名的是德曲妥珠單抗（T-DXd），它像一個精準的快遞員，利用精確識別癌細胞HER2的抗體，來遞送強力化療藥。這類藥物在二線治療中已經證明了優于傳統療法，現在正往一線推進。

HER2靶向藥還可以聯用別的藥物，包括PD-1免疫藥物。

因為大多數HER2陽性胃癌同時也是PD-L1陽性，所以科學家探索了靶向+免疫聯用的方案。

一項叫KEYNOTE-811的重磅研究證明，曲妥珠單抗+化療的基礎上再加上帕博利珠單抗，能把中位總生存期從15.7個月顯著延長到20.1個月。

第三個值得測：Claudin 18.2

Claudin 18.2絕對是胃癌領域最火的新靶點，沒有之一。

它是什么呢？想象一下胃的表皮黏膜細胞，正常情況下這些細胞是緊密挨在一起的，中間有很多鏈條把它們連上，Claudin 18.2就是其中一種鏈條。它平時深藏在細胞和細胞之間的夾縫里，但在胃細胞癌變的過程中，組織結構發生變化，它們被暴露出來了，變成了可以攻擊的靶子。大約30%到40%的晚期胃癌患者，腫瘤細胞上大量暴露著Claudin 18.2。

第一個上市針對這個靶點的藥物叫佐貝妥昔單抗，是一個抗體藥物。兩項大型3期研究都證明了它加化療比單純化療效果更好，能把中位總生存期延長大約2到3個月。

除了抗體藥物，還有兩類針對Claudin 18.2的新型藥物也值得關注：

一種是抗體偶聯藥物，通過抗體來精準投送化療藥物。相對抗體藥物，抗體偶聯藥物對于Claudin 18.2表達沒有那么高的患者也可能起效，意味著更多患者可能受益。

另一種是CAR-T細胞治療。就在最近，全球第一款針對實體瘤的CAR-T療法在中國上市，用于晚期胃癌的末線治療。它的靶點就是Claudin 18.2。

第四個值得測：PD-L1

PD-L1可能是這幾個檢測里你最眼熟的名字。通常認為，它表達的多少和免疫治療效果有正相關，在胃癌里也是如此。

需要強調的是，PD-L1的表達不是"有"或"沒有"的二元問題，而是一個"多"或"少"的連續譜，我們一般用通過CPS評分來表示。

一般來說，CPS分數越高，免疫治療在腫瘤里應答起效的整體概率越大。但并不是說分數高一定有用，或者分數低就一定沒有用，具體反應完全是因人而異。

比如，一項研究中，PD-L1 CPS≥10的陽性患者，用帕博利珠單抗后，中位總生存期從11.8個月延長到15.7個月，而另一個研究中，CPS≥5的陽性患者，用納武利尤單抗后，中位總生存期從11.1個月提高到14.4個月。

但反過來，PD-L1陰性的患者，加上免疫治療后整體并沒有額外好處。

由于PD-L1表達和其它基因突變是獨立的，所以對它的檢測還能幫助回答很多聯合用藥的問題。比如，HER2陽性患者要不要加免疫藥？可以先看PD-L1；Claudin18.2陽性患者要不要同時上免疫？也得看PD-L1。

第五個值得測：FGFR2b

FGFR2b是癌細胞表面的另一個蛋白，遇到生長信號后也會促進癌細胞增殖。FGFR2 基因擴增在胃癌中發生率約為 4%-9%，但FGFR2b過表達的比例能達到15%~30%。

貝瑪妥珠單抗是胃癌中針對FGFR2b靶點走得最快的藥物。它在2期研究中，和化療聯用數據不錯，打敗了化療單藥，于是研究者立刻啟動了3期研究。雖說3期也達到了研究終點，但獲益程度沒有想象的好，更重要的是，免疫治療的興起，改變了標準治療方案，它現在需要打敗的不是化療，而是化療+免疫。

基于這些原因，目前大家覺得它還不足以改變臨床標準。但它依然是個值得關注的靶點，為什么呢？

因為還有一個重要研究在進行，那就是貝瑪妥珠單抗+化療+PD1免疫療法的超級組合療法。如果這個研究結果是陽性的，FGFR2b就會正式成為第五個"必測"靶點。

決策排序

好了，五個檢測都講完了。下面再講講他們的優先級，也就是說哪個最值得先測？如果幾個檢測結果都有陽性，藥物該怎么選？

這篇自然系列的綜述文章也給出了一個清晰的決策框架，按重要程度從高到低排列：

第一梯隊：MSI-H/dMMR

一旦測出MSI-H/dMMR，免疫治療就是你的首選，甚至可以和醫生討論是不是可以只用免疫藥而不加化療。

第二梯隊：HER2

如果不是MSI-H/dMMRI，下一步看HER2。HER2陽性的話，現在可以考慮的一種標準方案就是曲妥珠單抗+PD-1免疫藥+化療。

第三梯隊：Claudin 18.2

HER2陰性的患者，接著看Claudin 18.2。如果是陽性，目前的方案是Claudin 18.2靶向藥加上化療。要不要同時加上免疫藥？大概率就要看PD-L1的表達水平了。如果兩者表達都高的患者，三藥甚至四藥聯合現在已經在臨床研究中。

第四梯隊：PD-L1

如果前面幾個靶點都是陰性，那就回到PD-L1來決定是否在化療基礎上加免疫藥。目前看來，CPS≥5的陽性患者都獲益比較明確，值得加上，而CPS分數在 1-4之間的弱陽性患者，則要結合患者的身體狀況和自身意愿來定。

第五梯隊：全陰性

如果以上所有指標都是陰性，目前主要選擇就還是化療。化療也有不同方案，有的強度更大，有的更溫和。怎么選，就得看患者身體狀況和意愿了。

比起肺癌、乳腺癌等，晚期胃癌的精準治療手段還比較少，但科學發展真的很快，短短十來年，胃癌已經從"一刀切的化療"，到"看人下菜碟的精準治療"。而這一切的前提，最關鍵的就是那幾個病理切片上的染色結果。

如果你身邊有人在治療胃癌，可以把這篇文章轉給TA。至少可以和主治醫生聊聊：這些檢測做了嗎？結果是什么？對治療方案的制定有什么影響？

把癌癥變成慢性病，希望越來越大。

致敬科學，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

參考文獻：

1.Advances in the management of metastatic gastric cancer: current strategies and emerging therapeutics. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2026.

2.First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649). Lancet, 2021.

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8.Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric cancer (RATIONALE-305). BMJ, 2024.