實(shí)驗(yàn)性阿爾茨海默癥藥物初顯成效，研究人員探索新療法

研究人員稱，一種實(shí)驗(yàn)性藥物可能以與現(xiàn)有治療方法顯著不同的方式減緩早期阿爾茨海默病——通過降低一種名為tau的腦蛋白水平。

Tau是導(dǎo)致阿爾茨海默病的一對(duì)有毒蛋白質(zhì)之一，但此前開發(fā)針對(duì)該蛋白質(zhì)的藥物的嘗試均告失敗。兩種阿爾茨海默病藥物侖卡奈單抗和多奈單抗試圖清除更有名的β-淀粉樣蛋白的積聚，并能適度減緩認(rèn)知能力下降。

新發(fā)現(xiàn)表明，渤健公司的迪拉那森所做的不僅僅是降低tau水平。根據(jù)在倫敦舉行的阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上公布的結(jié)果，這項(xiàng)涉及約400人的研究發(fā)現(xiàn)，該藥物還顯示出減緩認(rèn)知能力下降的跡象，在其中一個(gè)小的亞組中，其效果足以與淀粉樣蛋白療法相媲美。渤健公司正計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)更大規(guī)模的研究，以試圖證明該藥物的益處。

“如果能在后續(xù)測(cè)試中得到證實(shí)，這確實(shí)非常有前景，”鳳凰城班納阿爾茨海默病研究所的杰西卡·朗鮑姆說，她沒有參與渤健的研究。

“這還處于早期階段，”馬薩諸塞州總醫(yī)院布里格姆的賴莎·斯珀林博士提醒道，她也沒有參與這項(xiàng)研究。但“我認(rèn)為這將重新激發(fā)人們對(duì)多種tau機(jī)制的興趣和投資，而該領(lǐng)域需要這些。”

這是對(duì)抗這種破壞大腦疾病的多種新嘗試之一，包括一種可能的tau疫苗、一種可能對(duì)某些阿爾茨海默病高風(fēng)險(xiǎn)人群具有雙重作用的實(shí)驗(yàn)性心臟藥物，以及幫助藥物更容易穿過所謂的血腦屏障的方法。

目前尚不清楚阿爾茨海默病的確切病因，該病影響超過700萬美國(guó)人和全球數(shù)千萬人。那種粘稠的β-淀粉樣蛋白在癥狀出現(xiàn)前約二十年就開始在大腦中積聚形成斑塊。但僅靠淀粉樣蛋白不足以導(dǎo)致阿爾茨海默病。許多科學(xué)家認(rèn)為，淀粉樣蛋白的積聚最終會(huì)引發(fā)一種異常形式的tau在神經(jīng)元中形成纏結(jié)，從而引發(fā)癥狀。

迪拉那森是一種所謂的反義寡核苷酸，它不攻擊tau的積聚，而是指令生成tau的基因減少生成。

“如果你降低tau的產(chǎn)生，你就減少了需要被小膠質(zhì)細(xì)胞、被大腦清除機(jī)制清除的異常tau的數(shù)量。因此，你使正常的清除機(jī)制有更多能力來清除tau，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)新研究的倫敦大學(xué)學(xué)院的凱斯·芒默里博士說。

目前的抗淀粉樣蛋白藥物是通過輸液或注射經(jīng)血流給藥。迪拉那森則被注射到脊髓周圍的液體中，這是一條更直接通往大腦的路徑。

渤健的研究包括患有輕度認(rèn)知障礙或輕度阿爾茨海默病的人，將他們隨機(jī)分配接受不同劑量的迪拉那森或安慰劑。早在5月份，渤健及其合作伙伴Ionis制藥宣布，最低劑量（每六個(gè)月一次）效果最強(qiáng)。這是一個(gè)反直覺的意外，意味著該研究未能達(dá)到其預(yù)定目標(biāo)，即證明更高劑量能帶來更大益處。

盡管如此，科學(xué)家們一直焦急地等待細(xì)節(jié)，以了解這種每年兩次的脊髓注射究竟有多大幫助。芒默里表示，六項(xiàng)不同的腦部測(cè)試中有五項(xiàng)顯示，接受迪拉那森的患者記憶和其他認(rèn)知能力仍然惡化，但速度比接受假注射的患者慢。她說，在最低劑量的其中一項(xiàng)測(cè)試中，這相當(dāng)于認(rèn)知能力下降減緩了26%——“與早期淀粉樣蛋白藥物測(cè)試中觀察到的變化大致相同”。

她說，副作用包括注射部位疼痛和一種暫時(shí)性的意識(shí)模糊狀態(tài)，這種狀態(tài)可能在注射后幾天出現(xiàn)，持續(xù)約一周。但沒有腦部炎癥的跡象，而抗淀粉樣蛋白藥物的接受者可能會(huì)受到腦部炎癥的影響。

加利福尼亞大學(xué)舊金山分校上周啟動(dòng)了一項(xiàng)名為“阿爾茨海默病tau平臺(tái)”的首次此類研究。該研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助，將測(cè)試多種實(shí)驗(yàn)性抗tau療法，并與目前的淀粉樣蛋白療法進(jìn)行對(duì)比和聯(lián)合使用。加州大學(xué)舊金山分校的亞當(dāng)·博克瑟博士說，首先是一種名為AADvac1的疫苗，旨在訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊tau蛋白質(zhì)中某個(gè)特定令人擔(dān)憂的部分。

他說，這種“平臺(tái)”方法將擴(kuò)展到全國(guó)多個(gè)地點(diǎn)，允許添加其他tau藥物進(jìn)行測(cè)試，并包括那些已經(jīng)出現(xiàn)阿爾茨海默病相關(guān)蛋白質(zhì)積聚但尚未表現(xiàn)出癥狀的人。

研究人員在阿爾茨海默病會(huì)議上透露，一種名為obicetrapib的實(shí)驗(yàn)性降膽固醇藥物可能不僅僅有益于心臟健康。他們正在探索它是否也可能降低攜帶該疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)的人體內(nèi)阿爾茨海默病相關(guān)蛋白質(zhì)的積聚。

原因何在？這種名為APOE4的基因也影響身體如何代謝膽固醇。Obicetrapib的制造商計(jì)劃很快開始一項(xiàng)研究，以測(cè)試該藥物的降膽固醇作用是否也能減輕攜帶一個(gè)或兩個(gè)該基因拷貝的人患上阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

各公司還試圖通過穿透旨在保護(hù)大腦免受傷害的保護(hù)性內(nèi)膜，更快、更大量地將阿爾茨海默病藥物送入大腦。一公司首席執(zhí)行官形容這是“搭便車”，借助天然進(jìn)入大腦的鐵元素。他的公司正在利用這種“運(yùn)輸載體”技術(shù)，開發(fā)針對(duì)tau和淀粉樣蛋白的藥物。