聚焦突變亞型與TP53共突變：EGFR突變轉(zhuǎn)移性NSCLC真實世界預(yù)后分析

前言

表皮生長因子受體（EGFR）突變是非小細胞肺癌（NSCLC）的關(guān)鍵致癌驅(qū)動因素，也是預(yù)測患者對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療效的重要標志物。盡管近年來靶向治療取得了顯著進展，但臨床實踐表明，不同EGFR突變亞型患者的治療結(jié)局存在明顯差異；同時，TP53等共突變也被證實對患者的預(yù)后具有重要影響。然而，在真實世界中，這些復(fù)雜的分子特征對不同代際EGFR-TKI的預(yù)后影響仍有待進一步闡明。在2026年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，一項基于真實世界轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC隊列的研究正式公布1，深入探討了EGFR突變亞型及TP53共突變對患者臨床結(jié)局的綜合影響。值此之際，本文特對該研究的核心數(shù)據(jù)進行梳理與解讀，以饗讀者。

研究結(jié)果解讀

本研究是一項基于Northwell Health系統(tǒng)的回顧性分析，納入了2018年至2024年間接受治療的185例EGFR突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。在基線特征方面，患者中位年齡為69歲（四分位距[IQR]：60-78），75%為新發(fā)IV期疾病，80%的患者ECOG體能狀態(tài)評分為0-1分。在分子特征上，56%的患者為EGFR 19外顯子缺失突變（Ex 19del），28%為L858R突變，且高達52%的患者合并TP53共突變。值得注意的是，盡管兩組間的整體轉(zhuǎn)移分布大致相當，但L858R突變患者表現(xiàn)出更高的骨轉(zhuǎn)移（47% vs. 31%）與腎上腺轉(zhuǎn)移（11% vs. 6%）發(fā)生率，從臨床表型上初步提示L858R亞型或具備更強的侵襲性。

研究結(jié)果顯示，在近期療效方面，3個月時的疾病控制率表現(xiàn)良好，72%的患者達到客觀緩解，僅11%出現(xiàn)疾病進展。然而，隨著隨訪時間的延長，不同分子亞型患者的長期生存獲益展現(xiàn)出顯著分化。在無進展生存期（PFS）方面，19del組與L858R組的中位PFS分別為17.3個月和15.3個月，未見顯著統(tǒng)計學差異（P=0.48）；同樣，TP53共突變狀態(tài)對PFS的影響也未達到統(tǒng)計學顯著性（P=0.09）。這表明，在疾病進展時間上，各分子亞型對初始靶向治療的響應(yīng)具有一定的相似性。但在總生存期（OS）方面，數(shù)據(jù)卻呈現(xiàn)出截然不同的圖景：19del組的中位OS顯著長于L858R組（62.8個月 vs. 35.9個月，P＜0.01），總生存期差距將近27個月。同樣，合并TP53共突變的患者其預(yù)后也顯著劣于TP53野生型患者（29.7個月 vs. 61.8個月，P＜0.01）。這一結(jié)果提示，盡管EGFR-TKI能夠為不同亞型的患者帶來相似的初始疾病控制時間，但L858R突變和TP53共突變或?qū)е禄颊唛L期生存獲益受損。

表.該真實世界研究中EGFR突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的生存結(jié)局

直面異質(zhì)性挑戰(zhàn)，探索精準分層治療新策略

當前，EGFR-TKI單藥治療已被確立為EGFR突變（Ex19del/L858R）局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線標準治療之一。然而，隨著精準診療的深入，臨床實踐中的療效異質(zhì)性日漸凸顯，尤其是L858R突變及合并TP53共突變的高?；颊呷后w，在接受標準靶向治療后，仍面臨著早期疾病進展的風險。這促使臨床亟需明確：在真實世界中，EGFR L858R突變亞型與TP53共突變是否應(yīng)被視為獨立的預(yù)后因子，從而指導(dǎo)差異化的治療決策？

該真實世界研究為這一命題提供了重要依據(jù)。研究證實，雖然不同分子亞型的患者在PFS上未見顯著差異，但在OS上卻呈現(xiàn)顯著分化：19del患者的OS顯著長于L858R突變患者，且未合并TP53共突變患者的OS也顯著更長（均P＜0.01）。這一發(fā)現(xiàn)表明，在治療格局不斷演變的背景下，L858R突變和TP53作為獨立不良預(yù)后因子的信號依然穩(wěn)定，EGFR-TKI單藥治療在這類高危人群中的長期生存獲益存在明顯局限。

面對真實世界數(shù)據(jù)的警示與日益成熟的循證依據(jù)，針對上述難治性高危亞群，探尋更高效的一線治療方案已成為當前的臨床共識。當前，EGFR突變（Ex19del/L858R）突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療正經(jīng)歷從“單藥主導(dǎo)”到“單藥與聯(lián)合并重”的演進，多項關(guān)鍵研究為高?；颊呷后w帶來了新的治療選擇。針對L858R突變亞型，F(xiàn)LAURA2研究亞組分析顯示，奧希替尼聯(lián)合化療組較奧希替尼單藥組展現(xiàn)出更優(yōu)的長期生存獲益趨勢，3年OS率分別為54% vs. 42%2。此外，AENEAS2研究也觀察到了阿美替尼聯(lián)合化療相較阿美替尼單藥在L858R突變亞組中的PFS獲益（23.59個月 vs. 17.81個月）3，進一步支持該人群的聯(lián)合治療策略。

圖.FLAURA2研究L858R突變亞組的中位OS分析結(jié)果2

此外，針對EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突變?nèi)巳海現(xiàn)LAURA2研究亞組分析表明，奧希替尼聯(lián)合化療較奧希替尼單藥治療呈現(xiàn)出OS獲益趨勢，提示該亞組可能是該聯(lián)合治療方案的潛在優(yōu)勢獲益人群2。ACROSS2研究亦證實，阿美替尼聯(lián)合化療可為EGFR突變合并抑癌基因（含TP53）突變的患者帶來PFS獲益4，初步奠定了靶化聯(lián)合策略在該領(lǐng)域的理論基礎(chǔ)。在此背景下，TOP研究進一步豐富了這一高危群體的治療證據(jù)體系。作為全球首個聚焦EGFR（Ex19del/L858R）-TP53共突變晚期NSCLC人群的前瞻性III期研究，TOP研究探討了奧希替尼聯(lián)合化療對比奧希替尼單藥一線治療該人群的療效與安全性。結(jié)果顯示，一線奧希替尼聯(lián)合化療相較于奧希替尼單藥顯著延長了該高?；颊呷后w的中位PFS（34.0個月 vs. 15.6個月，HR=0.44，95% CI：0.32-0.60，p<0.001），且OS亦呈現(xiàn)出獲益趨勢（HR=0.57，95% CI：0.38-0.88）。安全性方面，兩組≥3級TRAE發(fā)生率分別為62.4%和14.9%，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，整體安全性可控5。

圖.TOP研究的中位PFS結(jié)果5

綜上所述，隨著多項關(guān)鍵循證證據(jù)的相繼成熟，EGFR突變晚期NSCLC的一線治療正逐步邁入“精準分層”的新紀元，聯(lián)合強化治療模式在展現(xiàn)出良好療效同時，整體安全性可控，為高?；颊呷后w帶來了新的選擇。面對L858R突變和TP53共突變帶來的嚴峻挑戰(zhàn)，臨床亟需摒棄同質(zhì)化管理思維，將基線分子檢測作為常規(guī)診療路徑的核心環(huán)節(jié)，以精準識別高危人群；在此基礎(chǔ)上，應(yīng)重點引入更為積極的干預(yù)策略，進一步推動EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的全程管理邁入更精細化的階段。

審批編碼：CN-187918

過期日期：2026-10-10

本文由阿斯利康提供，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考，不可用于推廣目的。

參考文獻：

1.Nina Cheranda,et al.e20705-Real-world outcomes in EGFR subtypes and co-TP53 mutations in metastatic non-small cell lung cancer.2026 ASCO.

2.Pasi A J?nne, et al.LBA77-FLAURA2: exploratory overall survival (OS) analysis in patients with poor prognostic factors treated with osimertinib ± platinum-pemetrexed chemotherapy as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC.2025 ESMO.

3.Li Z, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (AENEAS2): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026; Published Online June 15, 2026.

4.Duan JC, Zhong J, Sun BY, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026;76(2):e70071.

5.Yunpeng Yang. 2O-Osimertinib (osi) with or without chemotherapy (CTx) as first-line treatment in EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC with concurrent TP53 mutations (TOP study).2026 ELCC.

撰寫：Eureka

審校：Eureka

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

本平臺旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士傳遞更多醫(yī)學信息。本平臺發(fā)布的內(nèi)容，不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫(yī)學信息以外的目的，本平臺不承擔相關(guān)責任。本平臺對發(fā)布的內(nèi)容，并不代表同意其描述和觀點。若涉及版權(quán)問題，煩請權(quán)利人與我們聯(lián)系，我們將盡快處理。