Cell子刊：王皞鵬/朱光亞合作開發(fā)藥物誘導的CAR相分離系統(tǒng)，精準控制CAR-T抗腫瘤功能

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法顛覆了癌癥治療格局，在血液類癌癥中展現(xiàn)了強大的治療效果，但其仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，例如因患者腫瘤細胞的抗原丟失及 CAR-T 細胞在體內擴增不良導致的腫瘤復發(fā)。

最佳水平的 Tonic 信號轉導（自發(fā)性 CAR 信號轉導）對于 CAR-T 細胞的適應性和抗腫瘤功能至關重要，需要精確校準以避免功能失調或耗竭。雖然CAR 相分離可以增強 CAR 的聚集和持續(xù)信號轉導，從而提高細胞毒性和抗原敏感性，但持續(xù)高水平的 CAR 信號轉導可能導致潛在的副作用（包括細胞因子風暴和神經(jīng)毒性）。

2026 年 7 月 10 日，上海科技大學/昌平實驗室王皞鵬團隊與臨港實驗室朱光亞團隊合作，在Cell Stem Cell上發(fā)表了題為：FDA-approved fulvestrant-induced CAR phase separation enables precise control of CAR T antitumor function 的研究論文。

該研究開發(fā)了使用經(jīng)過 FDA 批準的抗癌藥物氟維司群誘導的 CAR-相分離系統(tǒng)——iPhase-CAR，基于該系統(tǒng)的iPhase-CAR-T 細胞可實現(xiàn)對腫瘤的精準、可逆調控，且該系統(tǒng)在 CAR-NK 細胞、CAR-巨噬細胞及 TCR-T 細胞療法中有著廣闊的應用前景。

CAR-T細胞療法在癌癥方面已展現(xiàn)出顯著的治療效果，然而，由于惡性細胞上的腫瘤抗原表達降低或患者體內 CAR-T 細胞擴增不良導致免疫逃逸，相當一部分患者隨后會出現(xiàn)腫瘤復發(fā)。除了腫瘤微環(huán)境中的抑制性細胞因子和持續(xù)的腫瘤抗原刺激等外部因素外，CAR-T 細胞自身的內在決定因素也是影響其抗腫瘤功能的關鍵因素。即使在沒有抗原的情況下，CAR 也可能因聚集而產(chǎn)生自發(fā)性信號，即所謂的 Tonic 信號。

之前的研究表明，這種聚集是由單鏈可變區(qū)（scFv）結構域內表面電荷分布不均所產(chǎn)生的靜電力驅動的。最近有報道稱，最佳的 CAR Tonic 信號轉導需要精確校準：Tonic 信信號不足將無法維持 CAR-T 細胞穩(wěn)態(tài)，而 Tonic 信號過強則會導致 CAR-T 細胞耗竭。因此，適當調控的 Tonic 信號強度可以增強 CAR-T 細胞的適應性和抗腫瘤功能。

通過生物分子的相分離，能夠增強 CAR 聚集并放大 Tonic 信號轉導。2024 年 11 月，許琛琦團隊與王皞鵬團隊合作，在Immunity期刊發(fā)表論文，表明了在 CAR 結構中引入 CD3ε 細胞內結構域可介導 CAR 相分離，從而有效優(yōu)化免疫突觸的形成并實現(xiàn)持續(xù)的細胞毒性。與此相似，2025 年 9 月，耶魯大學醫(yī)學院蘇曉磊團隊在Nature Chemical Biology期刊發(fā)表論文，通過將內在無序區(qū)（IDR）整合到 CAR 結構中，從而利用相分離提高了 CAR 對抗原的敏感性。然而，這類 CAR 設計表現(xiàn)出持續(xù)性的 CAR 相分離，這可能導致 CAR-T 細胞長期激活和功能障礙。

在這項最新研究中，研究團隊未來克服上述局限，開發(fā)了一種藥物誘導的相分離 CAR（iPhase-CAR）系統(tǒng)，該系統(tǒng)利用已獲 FDA 批準的氟維司群（一種雌激素受體拮抗劑?，用于治療乳腺癌）和經(jīng)過改造的雌激素受體α（ERα）突變體作為藥物誘導相分離（DiPS）模塊。將 DiPS 模塊整合到 CAR 中，可實現(xiàn) CAR 在 T 細胞膜上的藥物誘導性聚集。

研究團隊進一步證實，iPhase-CAR-T 細胞展現(xiàn)出優(yōu)越的抗腫瘤功能。為了評估 iPhase-CAR-T 細胞在體內的可逆性，研究團隊設置了一個停藥組——即在給藥一周后停止使用氟維司群誘導，結果顯示，停藥一周后，停藥組的腫瘤負荷明顯高于持續(xù)給藥組，這表明了一旦停藥，iPhase-CAR-T 細胞對腫瘤控制的會迅速喪失。因此，iPhase-CAR-T 細胞的效應功能依賴于氟維司群，并且在體內具有可逆性，從而可通過調整給藥實現(xiàn)對抗腫瘤活性的程序化控制，從而展示了藥物可控型 CAR-T 細胞療法的臨床潛力。

此外，研究團隊表示，DiPS 模塊在還在 CAR-自然殺傷細胞（CAR-NK 細胞）、CAR-巨噬細胞（CAR-Mac 細胞）以及 T 細胞受體-T 細胞（TCR-T 細胞）療法中同樣具有廣闊的應用前景，從而為增強工程化免疫細胞的抗原敏感性和抗腫瘤療效提供一種全新策略。

該研究的亮點：

• 通過工程化 ERα 變體設計一種氟維司群藥物誘導的相分離（DiPS）模塊；

• DiPS 模塊可在 T 細胞中實現(xiàn)藥物誘導的 CAR 相分離（iPhase-CAR）；

• iPhase-CAR 系統(tǒng)可快速且可逆地促進 CAR-T 細胞的功能；

• iPhase-CAR-T 細胞表現(xiàn)出更強的細胞毒性能力。

總的來說，該研究開發(fā)的iPhase-CAR系統(tǒng)，能夠定量、可逆地促進 CAR-T 細胞效應功能，能夠只在施用 FDA 批準的藥物氟維司群時實現(xiàn)對療效的精確控制。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00232-8