文獻(xiàn)學(xué)習(xí)‖分子靶向藥物在顱咽管瘤新輔助和挽救性治療中的應(yīng)用

研究概述

顱咽管瘤是罕見(jiàn)的、組織學(xué)上為良性但具有侵襲性的顱內(nèi)腫瘤，常導(dǎo)致嚴(yán)重的視力、內(nèi)分泌和下丘腦功能障礙。分子分型的進(jìn)展使得系統(tǒng)性分子靶向治療的應(yīng)用成為可能，尤其在復(fù)發(fā)或難治性病例中，目標(biāo)是減少進(jìn)一步手術(shù)或放療對(duì)下丘腦-垂體軸造成的損傷。目前公認(rèn)有兩種生物學(xué)和臨床特征不同的腫瘤類(lèi)型：乳頭型顱咽管瘤（Papillary craniopharyngioma，PCP）主要見(jiàn)于成人，約95%的病例存在BRAF V600E突變；造釉細(xì)胞型顱咽管瘤（Adamantinomatous craniopharyngioma，ACP）更常見(jiàn)于兒童和年輕成人，其特征為69%-100%的病例存在CTNNB1突變，影響Wnt/β-catenin信號(hào)通路，并在影像學(xué)上表現(xiàn)為囊性生長(zhǎng)模式。就各亞型而言，不良事件總體呈該類(lèi)治療預(yù)期范圍內(nèi)且可控，但關(guān)于長(zhǎng)期內(nèi)分泌、下丘腦和神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局的數(shù)據(jù)仍然匱乏。本綜述綜合了當(dāng)前關(guān)于顱咽管瘤新輔助、輔助及姑息性系統(tǒng)性靶向治療的證據(jù)，并強(qiáng)調(diào)了該治療在臨床實(shí)踐中持續(xù)存在的考量問(wèn)題。

研究?jī)?nèi)容

人群與流行病學(xué)

ACP呈雙峰年齡分布，高峰分別為5-15歲和45-60歲，使其成為兒童人群中的主要亞型。相比之下，PCP最常見(jiàn)于成人，主要發(fā)生于50-60歲年齡段。雖然PCP在歷史上曾被認(rèn)為是成人的專(zhuān)屬疾病，但自2018年以來(lái)已有零星兒童病例報(bào)告并經(jīng)證實(shí)存在BRAF V600E突變，不過(guò)這些病例仍然罕見(jiàn)（約占所有PCP病例的3%）。

分子與遺傳學(xué)特征

兩種顱咽管瘤類(lèi)型具有互斥的基因改變，這決定了它們的分子發(fā)病機(jī)制。ACP由CTNNB1體細(xì)胞突變驅(qū)動(dòng)。這些突變導(dǎo)致β-catenin的病理性穩(wěn)定及Wnt/β-catenin信號(hào)通路的組成性激活。二代測(cè)序研究未在ACP中發(fā)現(xiàn)除CTNNB1外的其他復(fù)發(fā)突變，表明該基因?yàn)殛P(guān)鍵的致病驅(qū)動(dòng)因素。

PCP的特征是94%-95%的病例存在BRAF V600E突變，該突變激活RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路。BRAF V600E的存在具有重要的治療意義，因?yàn)檫@些腫瘤對(duì)BRAF和MEK抑制劑聯(lián)合治療表現(xiàn)出顯著的響應(yīng)性。

最近的多組學(xué)分析提示ACP內(nèi)部存在進(jìn)一步的分子異質(zhì)性，確定了三種可能的分子亞型：Wnt亞型、ImA亞型和ImB亞型。這些亞型與不同的影像學(xué)特征、組織學(xué)特點(diǎn)和臨床結(jié)局相關(guān)，其中Wnt亞型的無(wú)事件生存期較ImB亞型更長(zhǎng)。

乳頭型顱咽管瘤的治療

在BRAF V600E突變的PCP中，BRAF/MEK雙重抑制在早期前瞻性研究中顯示出較高的客觀緩解率。在具有里程碑意義的Alliance A071601 II期新輔助治療試驗(yàn)中，使用維莫非尼聯(lián)合考比替尼，16例患者中有15例在4個(gè)月時(shí)達(dá)到部分緩解或更佳療效，中位腫瘤體積縮小91%。在法國(guó)多中心隊(duì)列中，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療（n=16），94%的患者達(dá)到部分緩解或更佳療效。隨訪緩解情況分類(lèi)為亞全緩解（12/16）、部分緩解（3/16）和疾病穩(wěn)定（1/16）；平均體積縮小率分別為新輔助88.9%、輔助73.3%和姑息性91.8%。近期一項(xiàng)包含21項(xiàng)研究、54例患者的系統(tǒng)綜述同樣報(bào)告了中位腫瘤體積縮小率總體為89%（新輔助90%、輔助85%、姑息性88%），體積緩解率高達(dá)94%（Alliance試驗(yàn)）和93%（法國(guó)隊(duì)列）。

此外，疾病控制似乎與治療依從性密切相關(guān)。Alliance A071601的隨訪數(shù)據(jù)顯示，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為87%，24個(gè)月為58%。重要的是，在接受方案規(guī)定的維莫非尼-考比替尼治療期間無(wú)患者出現(xiàn)進(jìn)展，而在停止方案治療的患者中，7例中有6例在中位隨訪23個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展證據(jù)。治療中斷后常在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)快速?gòu)?fù)發(fā)；然而，再次啟動(dòng)治療時(shí)腫瘤仍保持響應(yīng)，即使經(jīng)過(guò)多個(gè)療程也未出現(xiàn)獲得性耐藥證據(jù)。個(gè)案報(bào)告進(jìn)一步描述并證實(shí)了中斷治療后腫瘤再生長(zhǎng)，以及再次挑戰(zhàn)治療后重新出現(xiàn)響應(yīng)，提示腫瘤對(duì)MAPK信號(hào)通路存在持續(xù)的致癌依賴(lài)性。

還應(yīng)注意的是，腫瘤形態(tài)影響治療響應(yīng)，混合型腫瘤比純實(shí)性或純囊性病變的響應(yīng)顯著更快且更強(qiáng)。這可能反映了藥物滲透性的差異，以及觀察到強(qiáng)化成分的體積縮小（96%）大于囊性成分（82%）的現(xiàn)象。

因此，新輔助BRAF/MEK治療的一個(gè)主要實(shí)用價(jià)值是促進(jìn)更局限的局部治療；多個(gè)病例系列描述了顯著的體積縮小，使得有限切除和/或放療計(jì)劃降級(jí)（包括更小的靶區(qū)體積）成為可能，其目標(biāo)是盡量減少額外的下丘腦損傷。在新輔助治療模式下，數(shù)月內(nèi)（約3-6個(gè)月）約85%-90%的腫瘤體積縮小使得手術(shù)方式可以更保守，并在部分病例中推遲了手術(shù)。從概念上講，“藥物性減瘤”符合下丘腦保護(hù)原則，減少了對(duì)解剖結(jié)構(gòu)受限腫瘤進(jìn)行廣泛分離的必要性。

值得注意的是，2025年NCCN兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南現(xiàn)已將達(dá)拉非尼/曲美替尼和維莫非尼列為BRAF V600E突變腫瘤在輔助及復(fù)發(fā)/進(jìn)展情況下的首選靶向治療。這既體現(xiàn)了該治療的療效，也反映了其廣泛的應(yīng)用。

造釉細(xì)胞型顱咽管瘤的治療

ACP的靶向治療目前仍主要處于研究階段。大多數(shù)全身性治療策略僅得到小型臨床報(bào)告和早期轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)的支持，而非前瞻性療效試驗(yàn)。既往對(duì)ACP囊液的研究顯示，IL-6水平高達(dá)腦脊液中IL-6水平的50000倍。作為促炎信號(hào)通路的驅(qū)動(dòng)因子，IL-6與囊腫形成、腫瘤進(jìn)展和局部組織侵襲相關(guān)。IL-6驅(qū)動(dòng)的強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是ACP易黏附于視交叉和下丘腦等鄰近結(jié)構(gòu)的潛在原因。以IL-6/IL-6受體阻斷劑（托珠單抗±貝伐珠單抗）靶向IL-6的治療策略，是目前已發(fā)表的ACP全身治療中產(chǎn)生最具可重復(fù)性的方法，其作用主要體現(xiàn)在囊腫控制而非實(shí)性成分的持久清除。

Grob等人報(bào)道了兩例復(fù)發(fā)性囊性病變的兒童患者，接受托珠單抗（±貝伐珠單抗）治療后囊性病灶負(fù)荷顯著減輕。另一項(xiàng)報(bào)道描述了一名兒童患者接受每?jī)芍芤淮戊o脈托珠單抗治療后囊性進(jìn)展獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定。Webb等人近期發(fā)表了一例托珠單抗+貝伐珠單抗控制復(fù)發(fā)性ACP囊性成分的病例報(bào)告。總體而言，IL-6/IL-6R阻斷似乎是控制囊液積聚的一種有前景的非手術(shù)策略，雖然實(shí)性結(jié)節(jié)通常持續(xù)存在，但在經(jīng)過(guò)精心選擇的患者中，這可能有助于推遲高風(fēng)險(xiǎn)局部干預(yù)措施。CONNECT 1905試驗(yàn)是一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，目前正在招募1至25歲患者，以評(píng)估托珠單抗對(duì)進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性ACP的療效。

MAPK通路抑制的實(shí)驗(yàn)性治療

與PCP不同，ACP的MAPK/ERK靶向治療迄今尚未顯示出一致的臨床獲益。分子譜分析和分區(qū)水平研究顯示ACP（尤其是復(fù)發(fā)性疾病）中存在MAPK/ERK通路激活，這為即使沒(méi)有BRAF V600E突變的情況下使用MEK抑制劑提供了生物學(xué)依據(jù)。在體外移植模型中，MEK抑制劑（如曲美替尼）可減少增殖并增加凋亡，支持其轉(zhuǎn)化研究的價(jià)值。CONNECT 2108試驗(yàn)是一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期臨床研究，評(píng)估口服MEK1/2抑制劑比尼替尼在兒童ACP中的應(yīng)用。另一項(xiàng)CONNECT 2103試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心紡?fù)發(fā)性ACP的兒童患者，根據(jù)既往放療狀態(tài)進(jìn)行分層，接受比尼替尼治療，主要終點(diǎn)為影像學(xué)緩解。雖然評(píng)估MEK抑制劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但臨床經(jīng)驗(yàn)仍然非常有限，且在下丘腦-垂體生理功能脆弱的患者中存在潛在安全性問(wèn)題。

其他治療

對(duì)顱咽管瘤免疫微環(huán)境的研究也揭示了潛在的免疫治療靶點(diǎn)。免疫組織化學(xué)研究顯示顱咽管瘤中免疫相關(guān)靶點(diǎn)高頻表達(dá)，包括程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）和高水平B7-H3表達(dá)，提示其存在免疫活性且可能具有可靶向性的微環(huán)境。B7-H3過(guò)表達(dá)已被獨(dú)立報(bào)道，類(lèi)器官模型支持B7-H3靶向策略的可行性，且治療效果因方式而異，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供了依據(jù)。兒童神經(jīng)腫瘤學(xué)聯(lián)盟試驗(yàn)（PNOC029）正在評(píng)估妥沃拉非尼（泛RAF抑制劑）單藥及其聯(lián)合納武利尤單抗（PD-1受體抑制劑）在39歲及以下新診斷或復(fù)發(fā)性ACP患者中的療效，主要復(fù)合終點(diǎn)為12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率和生活質(zhì)量，并在治療完成后繼續(xù)隨訪3年。盡管如此，ACP特異性免疫檢查點(diǎn)抑制劑的前瞻性臨床療效數(shù)據(jù)仍然有限，這些藥物仍在研究之中。

臨床意義

本綜述強(qiáng)調(diào)，BRAF/MEK靶向治療在PCP的新輔助和挽救性治療中應(yīng)用日益廣泛，而靶向治療在ACP中的作用仍在研究中。在臨床實(shí)踐中，伴有BRAF突變的PCP成年患者，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)或不可切除的病變，應(yīng)考慮接受BRAF/MEK聯(lián)合抑制治療。在部分病例中，新輔助給藥可實(shí)現(xiàn)顯著的腫瘤縮小，便于手術(shù)切除，在某些情況下甚至可免除輔助放療。

另外，對(duì)于ACP患者，尤其是有癥狀的囊性復(fù)發(fā)者，可考慮使用托珠單抗。在此情況下，治療目標(biāo)是疾病穩(wěn)定和癥狀改善，而非腫瘤完全根除。鑒于目前缺乏針對(duì)ACP實(shí)性成分的成熟的全身性治療，應(yīng)盡可能鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。對(duì)于兩種顱咽管瘤亞型，在治療期間及治療后，對(duì)視功能、內(nèi)分泌狀態(tài)、下丘腦對(duì)食欲和口渴的調(diào)節(jié)、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量的系統(tǒng)和縱向評(píng)估至關(guān)重要。臨床醫(yī)生應(yīng)保持對(duì)已知治療相關(guān)毒性監(jiān)測(cè)，并積極處理，因?yàn)樵谶m當(dāng)?shù)闹С种委熀蛣┝空{(diào)整下，治療通常可以安全地繼續(xù)進(jìn)行。

結(jié)論

BRAF/MEK抑制劑治療已顯著改變了PCP的治療格局，而IL-6通路的抑制劑在ACP囊性成分的治療中顯示出前景。然而，這些靶向策略能在多大程度上轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期內(nèi)分泌和神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局的持續(xù)改善仍不確定。因此，亟需開(kāi)展前瞻性研究，注重長(zhǎng)期隨訪并納入以患者為中心的結(jié)局指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)：Joseph J, Neubecker,Daniel W, Griepp,Jeffrey P, Turnbull et al. Systemic Molecularly Targeted Therapies for Neoadjuvant and Salvage Craniopharyngioma: A Contemporary Narrative Review.[J] .Biomedicines, 2026, 14.

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