高善文抗癌路上消失的FDA已批準藥物

7月7日，著名經濟學家高善文因淋巴瘤不幸去世，引發針對淋巴瘤以及他的診療過程熱議。之前做了一點分析。

網上對他治療的非議主要集中在CAR-T是不是上得晚了，仔細分析過程會發現該質疑并不合理。高先生最后參與的CD7 CAR-T是目前比較被看好的T細胞淋巴瘤新藥，但這畢竟是試驗性藥物，有效性、安全性都在驗證階段。一確診就去沖這類藥物，未必是正確選擇。

其實這些在研CAR-T臨床試驗首先針對的也會是標準治療失敗的患者，也就是復發或難治。按網上傳的自述，高先生今年2月完成了一線的化療，發現效果不及預期，也就是確認屬于復發難治類型的腫瘤：

迄2026年2月20日化療完成三輪后，癥狀消失，體重反彈，體感良好，但經pet-ct評估，療效不及預期，存在部分淋巴結對化療很不敏感。左肝門區病灶未見縮小，甚至出現全新發病灶。

到4月時，他已經入組CAR-T臨床研究，5月完成第一次CAR-T細胞輸入：

有鑒于此，我于3月16日回到北京，就診于北京大學腫瘤醫院。經過多輪檢查后，于4月10日入院。

4月13日，北大腫瘤淋巴科的專家經過深入評估和會商，認為前期治療均未奏效，傳統療法已失敗，目前只能轉入挽救治療，唯一可行路徑是CAR-T橋接異基因干細胞移植，并建議北大人民醫院為最佳選擇（北大腫瘤醫院無力完成異基因移植）。。。4月22日上午，在人民醫院西直門院區問診于黃曉軍院士，獲準進入他主持的臨床II期試驗組。。。于5月12日入住人民醫院通州院區。經過一系列檢查和預備治療后，于5月20日下午4點完成了回輸car-t細胞液。

這個治療方案調整速度應該是非常快了。注意他的CAR-T治療時間表：4月28日提取T細胞開始制備CAR-T，5月20日已經開始第一輪CAR-T回輸，僅隔3周。能這么快入組并且上藥，沒有高先生本人的身份地位，應該是不可能的。這也沒什么好避諱的，為了救自己的命，動用人脈關系找法子再正常不過了。

高先生的診療過程里，比較令人意外的其實不是CAR-T的使用時機，而是一個被批準用于治療外周T細胞淋巴瘤，包括他所患的血管免疫型T細胞淋巴瘤（AITL）的藥物，不見蹤影。

這就是此前分析里簡要提及的Brentuximab Vedotin（維布妥昔單抗）。該藥最初的研發企業是Seattle Genetics，該企業后更名為Seagen，再后來又被輝瑞收購。

維布妥昔單抗是它最主要的產品，2011年首次被FDA批準用于淋巴瘤治療。不過在北美以外地區——包括中國，這個藥的權益歸于日本藥企武田。

維布妥昔單抗屬于抗體偶聯藥物，也就是利用抗體把化療藥物精準地送到癌細胞上。它的抗體針對CD30，后者在很多淋巴瘤細胞上有表達，因此能有效殺死這些腫瘤細胞。

2011年全球首批時，維布妥昔單抗只是用于復發的霍奇金淋巴瘤與間變性大細胞淋巴瘤（ALCL），但過去十幾年里通過后續不斷的臨床試驗，適用范圍不斷擴展。

其中與高先生所患的AITL最相關的擴展發生在2018年：FDA批準維布妥昔單抗聯合化療，用于各種T細胞淋巴瘤的一線治療，只需要腫瘤上能找到CD30這個靶點就行。

這也意味著如果AITL患者的腫瘤有CD30表達， 美國這邊 確診后的首選是維布妥昔單抗加上環磷酰胺、阿霉素和潑尼松，所謂的A-CHP或BV-CHP方案。在維布妥昔單抗獲批前，是純化療組合，維布妥昔單抗的位置是長春新堿，即CHOP方案。

根據高先生的自述，他最初做了化療，應該就是CHOP或類似CHOP的方案。我們自然要問為什么不用維布妥昔單抗。

一種合理解釋是高先生的腫瘤不表達CD30。這樣就不符合維布妥昔單抗的適用范圍。

但探究維布妥昔單抗2018年適應癥擴展的基礎，也就是對應的3期臨床試驗ECHELON-2，會發現一些很有趣的地方。

首先，ECHELON-2定了10%以上腫瘤細胞有CD30才能入組的標準，由于FDA批準是基于這項研究取得了陽性結果，因此產生了CD30陽性的適用范圍。可這10%的標準是推測來的，是不是不到這個線就沒收益呢？我們并不知道。

因此，如果是激進派，可以說沒有CD30表達也可以試試維布妥昔單抗。有不少證據還支持激進派。比如臨床試驗里維布妥昔單抗的治療效果和CD30表達的相關度并不好，不少淋巴瘤的研究顯示就算組織活檢沒有發現CD30表達，也有治療效果。

甚至在復發型T細胞淋巴瘤——高先生化療治療效果不佳后就屬于該類型了，一些小規模臨床試驗里無論患者CD30表達情況，維布妥昔單抗都展現了抗腫瘤活性。

所以站在激進派這邊，可以問為什么高先生的治療方案里沒有維布妥昔單抗，尤其是化療治療效果不好的情況下，為什么選擇PD-1而不是維布妥昔單抗。

PD-1用于T細胞淋巴瘤很有爭議，部分患者里用這類藥物反而會加速進展，如果醫療團隊都激進到敢上PD-1了，為什么不上維布妥昔單抗呢？

可如果仔細看ECHELON-2的試驗結果，又會發現不上維布妥昔單抗似乎也有道理。

腫瘤無進展生存方面，試驗里的AITL患者里，維布妥昔單抗其實比傳統化療更差，風險比1.4，有效的藥物，風險比是要小于1的：

當然，由于AITL患者很少，置信區間很大，以此下結論不那么可靠。而且在當時——跟蹤3年，總體生存率方面，AITL組的風險比盡管置信區間一樣大，數字卻是0.87，小于1，給人留點念想。

2022年，ECHELON-2跟蹤5年的更新數據發表。AITL患者里無進展生存的風險比依然是擺爛的1.41，可這次連總體生存率方面也開始拉垮了，上升到了1.01：

所以，雖然FDA審批時把所有T細胞淋巴瘤都放在一起，讓維布妥昔單抗也進了AITL的一線治療，可較真起來，這藥在AITL里的證據不怎么扎實。最關鍵因素是AITL屬于罕見癌癥，患者人數少，當臨床試驗里只有幾十個人時，很難得出明確的結論。

回到高善文先生的治療過程，如果只看FDA批準，那么組織活檢有CD30表達，一線就能上且該上維布妥昔單抗。

但面對真實的患者時，選擇并不會那么簡單。像如今美國不少二線T細胞淋巴瘤患者會使用維布妥昔單抗，可FDA并沒有批這個適應癥，屬于超適應癥用藥，基礎就是醫療團隊結合其它研究以及自己的臨床判斷，做出的決定。

因此，高先生治療過程中，維布妥昔單抗缺位確實是最偏離T細胞淋巴瘤已批準藥物的一點，可這并不代表治療選擇有錯。只能說在一些不常見的惡性腫瘤里，很多患者其實都像高先生一樣，面對的是極為有限的選擇，這些選擇背后的科學證據常有不足，甚至任何一個選擇，對應的結局可能都不怎么好。