Neuron丨腦-體互作新環(huán)路：心跳加快如何催生焦慮？新研究揭示C1-vlPAG 投射調(diào)控應(yīng)激誘發(fā)恐懼與焦慮

百余年前，心理學家威廉?詹姆斯提出經(jīng)典情緒理論：情緒并非單純由心理想象催生，而是軀體生理感受先行，大腦再對心跳加速、呼吸急促這類身體信號解讀，最終形成恐懼、焦慮等情緒體驗。

這套假說長久以來缺少神經(jīng)環(huán)路佐證，研究人員始終未能明確究竟哪一類腦細胞、哪條神經(jīng)通路，承擔著 “軀體應(yīng)激信號轉(zhuǎn)化為負面情緒” 的核心工作，生理反應(yīng)與焦慮之間的傳遞鏈條始終模糊不清。

2026年7月9日，美國圣裘德兒童研究醫(yī)院發(fā)育神經(jīng)生物學系Lindsay A. Schwarz教授團隊（聯(lián)合內(nèi)布拉斯加大學醫(yī)學中心Carlos Fernández-Pe?a團隊）在《Neuron》上發(fā)表研究“Autonomic C1 neurons promote anxiety via activation of vlPAG”。

該研究首次通過新型交叉遺傳工具精準靶向腦干C1神經(jīng)元，證實其通過投射并激活vlPAG興奮性神經(jīng)元直接介導焦慮與恐懼行為。抑制 C1 神經(jīng)元可發(fā)揮抗焦慮效應(yīng)，揭示了自主神經(jīng)中樞調(diào)控情緒的全新腦-體整合環(huán)路。

交叉遺傳策略實現(xiàn) C1 神經(jīng)元精準靶向

腦干RVLM（延髓頭端腹外側(cè)區(qū)）：包含兩類交錯分布的神經(jīng)元，分別是去甲腎上腺素能A1神經(jīng)元和腎上腺素能C1神經(jīng)元。傳統(tǒng)方法無法在活體動物中區(qū)分它們。

Pnmt2a-iCre × DbhFlp：新型交叉遺傳小鼠品系，結(jié)合布爾邏輯病毒標記策略，實現(xiàn)C1和A1的特異性標記。

研究者通過原位雜交發(fā)現(xiàn)，束縛應(yīng)激對 C1 神經(jīng)元的激活效應(yīng)顯著強于 A1 神經(jīng)元；且兩類神經(jīng)元在 RVLM 內(nèi)高度交錯分布，并非傳統(tǒng)認為的前后分區(qū)，因此必須借助高精度工具實現(xiàn)細胞特異性操控。

研究者構(gòu)建新型 Pnmt2a-iCre 轉(zhuǎn)基因小鼠，搭配 DbhFlp 小鼠，分別標記 C1 神經(jīng)元和A1 神經(jīng)元，標記特異性分別達 95.0% 與 91.1%；進一步通過iDISCO 組織透明化 + 光片成像在三維水平驗證了細胞空間分布。

因此，新型交叉遺傳工具首次在活體小鼠中實現(xiàn)了 C1 神經(jīng)元的高特異性操控，解決了該領(lǐng)域長期存在的技術(shù)瓶頸。

C1→vlPAG 通路激活誘發(fā)焦慮樣行為

研究者采用光遺傳學技術(shù)特異性激活 C1 神經(jīng)元胞體，結(jié)合曠場實驗與高架零迷宮實驗評估焦慮水平。

結(jié)果顯示，激活 C1 神經(jīng)元后，小鼠在曠場中停留角落的時間顯著增加、在高架零迷宮中進入開放區(qū)的時間顯著減少，呈現(xiàn)典型的焦慮樣表型；兩組小鼠總運動距離無差異，排除了運動能力對結(jié)果的干擾。 解剖學追蹤發(fā)現(xiàn)，C1 神經(jīng)元的軸突主要投射至 vlPAG 腦區(qū)，占比達 59.3%。在 vlPAG 內(nèi)光激活 C1 軸突末梢，誘發(fā)的焦慮效應(yīng)比激活胞體更強烈，且單次激活后焦慮表型可持續(xù)至少 7 天。實時位置偏好實驗進一步證實，激活該通路對小鼠具有天然厭惡性。

因此，C1 到 vlPAG 的投射是驅(qū)動焦慮行為產(chǎn)生的核心功能通路。

通路的神經(jīng)活動與恐懼調(diào)控機制

接下來，研究者利用光纖鈣成像技術(shù)記錄自由活動小鼠的神經(jīng)元活動。

結(jié)果顯示，當小鼠從高架零迷宮的封閉區(qū)進入開放區(qū)時，C1 神經(jīng)元鈣活動快速升高，返回封閉區(qū)后迅速回落，呈現(xiàn)對威脅環(huán)境的即時響應(yīng)。vlPAG 內(nèi)的興奮性神經(jīng)元也會在小鼠進入開放區(qū)時出現(xiàn)持續(xù)性活動增強，抑制性神經(jīng)元則無此變化；化學遺傳學激活 C1 神經(jīng)元可直接增強 vlPAG 興奮性神經(jīng)元的反應(yīng)。

抑制 C1 神經(jīng)元后，小鼠在視覺恐懼范式與巴甫洛夫恐懼條件化中的凍結(jié)反應(yīng)顯著減少，vlPAG 神經(jīng)元對恐懼刺激的反應(yīng)同步降低。

因此，C1神經(jīng)元感知威脅后激活vlPAG興奮性神經(jīng)元，將生理信號轉(zhuǎn)化為恐懼和焦慮。

抑制 C1 神經(jīng)元可緩解應(yīng)激誘導的高焦慮

化學遺傳學（hM4Di）抑制 C1 神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)焦慮水平下，小鼠的高架零迷宮行為無明顯變化；但提前施加 30 分鐘束縛應(yīng)激、顯著提升焦慮水平后，抑制 C1 神經(jīng)元可完全逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘發(fā)的焦慮增強，小鼠開放區(qū)停留時間恢復至正常水平。同步鈣成像顯示，抑制 C1 神經(jīng)元后，束縛應(yīng)激小鼠的 vlPAG 興奮性神經(jīng)元對焦慮場景的反應(yīng)顯著下降。

最后通過跨突觸狂犬病毒示蹤繪制 C1 神經(jīng)元的全腦輸入圖譜，發(fā)現(xiàn)其主要接收腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、PAG、下丘腦等與內(nèi)感受、情緒相關(guān)腦區(qū)的投射，進一步支持 C1 神經(jīng)元是整合身體信號與情緒反應(yīng)的關(guān)鍵樞紐。

因此，抑制C1可選擇性逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導的焦慮，不影響基礎(chǔ)焦慮水平。

全文總結(jié)

本研究突破了既往無法精準區(qū)分 RVLM 區(qū) A1 與 C1 神經(jīng)元的技術(shù)局限，首次明確了腎上腺素能 C1 神經(jīng)元在焦慮與恐懼調(diào)控中的核心作用，闡明了C1→vlPAG 通路將自主神經(jīng)生理信號轉(zhuǎn)化為焦慮情緒與恐懼行為的神經(jīng)機制，驗證了選擇性抑制該通路可有效緩解應(yīng)激誘導的高焦慮狀態(tài)，為理解腦 - 體交互調(diào)控情緒的原理提供了新證據(jù)，也為焦慮障礙的精準干預提供了全新靶點。

小編寄語：

“心跳加速是身體在準備戰(zhàn)斗，但大腦把它解釋成了恐懼。”這項Neuron研究，終于找到了那條連接身體與情緒的通路。

研究發(fā)現(xiàn)，腦干中的C1腎上腺素能神經(jīng)元能感知威脅情境，快速激活，然后通過投射到vlPAG腦區(qū)，將生理應(yīng)激信號翻譯為焦慮與恐懼的行為輸出。這個通路的激活會留下長達7天的印跡，而選擇性抑制它，則能逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘發(fā)的焦慮升高，為新一代抗焦慮療法的開發(fā)指明了方向。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.06.012

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