浙江
編者按
腫瘤微環境里的免疫異質性、代謝重塑及物理力學特征，都對惡性腫瘤發展有很重要的影響，但這些因素之間的多維交互網絡還需要系統梳理，多年來，四川大學華西第二醫院周圣濤、趙林桔團隊聚焦腫瘤微環境中免疫細胞和代謝通路的交互調控，在卵巢癌、膠質母細胞瘤（GBM）和宮頸癌方向取得系列突破。
2021 年，他們發現漿細胞可以通過外泌體傳遞 miR-330-3p，上調 JAM-B 來促進卵巢癌間充質轉化（Sci Adv）；2023 年，他們揭示氧化應激會通過 NR4A2/SQLE 通路讓 GBM 小膠質細胞出現免疫抑制，一方面削弱抗原呈遞，另一方面誘導 CD8?T 細胞耗竭，靶向該通路可以和 PD-1 抗體聯合起到更好的效果（Cancer Discov），2024 年，他們發現 GBM 里的淋巴管內皮樣細胞會通過 CCL21-CCR7 軸激活 KAT5，讓 HMGCS1 乙酰化，進而促進膽固醇合成和膠質瘤干細胞自我更新（Nat Cancer），還繪制出了 31 種癌癥的力學相關基因圖譜，分出了 6 個亞型，指出不同亞型對力學抑制劑的敏感度有差異（Sci China Life Sci）。
2026 年，這個團隊證實 PD-1 抗體聯合侖伐替尼對晚期宮頸癌有作用，治療效果和 CD8?T 向效應記憶/細胞毒性分化有關，還找到了可以預測療效的標志物 dyad（Cancer Discov），同一時期他們還揭示 GBM 微環境會抑制 NK 細胞線粒體復合物 I 的活性，NDUFA9 下調會通過 α-KG/琥珀酸 – 組蛋白甲基化軸降低 NK 細胞的殺傷力，而使用白藜蘆醇或者讓 NDUFA9 過表達就能恢復 NK 細胞的功能（Cancer Discov），這些研究把免疫亞群、代謝通路和物理信號之間的多維相互作用講得很清楚，給難治惡性腫瘤的精準治療提供了新辦法。
最新進展
6 月 18 日，四川大學趙林桔和周圣濤團隊在 Cancer Cell 發表最新研究，首次揭開了慢性應激通過「腦-骨髓」免疫對話加快膠質瘤發展的全新機制。
圖 1: 文章來源
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00263-1
研究者用到慢性束縛應激和去甲腎上腺素注射兩種小鼠模型，證實了慢性應激會明顯加快膠質瘤的生長速度，還會縮短帶腫瘤小鼠的存活時間，結合單細胞測序和質譜流式技術，找到了應激會讓腫瘤微環境里長出一群以 CD45?CD11b?C5aR1? 為標志的應激相關巨噬細胞（SAMs），同時 NK 細胞的數量會減少。
機制層面看，被應激激活的交感神經會釋放去甲腎上腺素，這種物質會作用在骨髓 ADRB2? 單核細胞上，讓它選擇性分化成 SAMs，再浸潤到腦內的腫瘤位置；聯體共生和譜系示蹤實驗證實，SAMs 其實起源于骨髓，并不是脾臟。
功能層面來看，SAMs 的 CD36 高表達會導致脂質堆積和過氧化反應，進而使其吞噬功能出問題，最終形成會抑制免疫的微環境，如果在巨噬細胞里特異性敲除 C5aR1，或是使用 C5aR 抑制劑 Avacopan，就可以有效清除 SAMs，逆轉應激促進腫瘤生長的效果，還能延長生存期。
轉到臨床方向看，應激水平較高的膠質瘤患者，體內的 SAMs 豐度會更高，而且 SAMs 高浸潤的患者，總生存期和無進展生存期都會明顯縮短，這個結論已經被 SPH 隊列和 GSE16011 驗證，這項研究不光說清了慢性應激重塑 GBM 免疫微環境的分子基礎，還提出把靶向 C5aR1?SAMs 作為應激相關膠質瘤患者的潛在治療方法，給心理因素和腫瘤免疫交叉調控這個方向打開了新的研究空間。
圖 2: 文章來源
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00263-1
時隔一周，Cancer Cell 又上線了一篇慢性壓力對腫瘤影響的研究，發現慢性壓力竟會促使特定腸菌遷往腫瘤釋放噬菌體 DNA，促進糖皮質激素合成并抑制抗腫瘤 B 細胞免疫。
6 月 25 日，威爾康奈爾醫學院的 Melody Y. Zeng 團隊在 Cancer Cell 發表了題為 Chronic stress unleashes an intratumor phage-fibroblast-B cell circuit to promote tumor growth 的研究，揭開了慢性應激會驅動「腸道菌群 – 噬菌體 – 成纖維細胞 –B 細胞」這樣一個跨物種的作用回路：應激會損傷腸道屏障，讓共生菌 Enterococcus gallinarum 和它的噬菌體 DNA 轉移到腫瘤里，之后通過 TLR9 激活癌相關成纖維細胞，讓這些細胞產生局部糖皮質激素，再通過糖皮質激素受體抑制生發中心 B 細胞的反應，削弱人體抗腫瘤的免疫能力，最終加快腫瘤生長；如果阻斷 TLR9 或是清除腫瘤內的 Eg，就可以逆轉這個效果，而且在人類的結直腸癌和腦腫瘤樣本里，也觀察到了相似的作用機制。
圖 3: 源自 Cancer Cell
編后記
我們也之前多次報道過心理壓力會通過多個系統損害身體健康的相關研究。
在大腦的研究層面，浙江大學曾發現，外側韁核里神經元-星形膠質細胞的正反饋、還有自噬抑制會引發抑郁（Cell，2025；Nature，2025）；UCLA 發現壓力會雙向調控 BLA→DMS 和 CeA→DMS 這兩條通路，最終讓決策變得僵化（Nature，2025）；UCSF 講清了 BLA-海馬環路受損會引發快感缺失（Nature，2024）；多倫多大學發現壓力會讓杏仁核記憶印跡擴大，進而導致恐懼泛化（Cell，2024）；UCSD 揭示出背縫核遞質轉換會誘發泛化恐懼（Science，2024）；西奈山醫學院證實了外周 MMP8 會侵入伏隔核，最終介導社交回避行為（Nature，2024）。
在皮膚免疫研究領域，西湖大學從神經-上皮對話揭示出壓力會加重皮炎的神經免疫機制（Cell，2026）；南方醫科大學等從交感-嗜堿性粒細胞軸揭示了相同機制（Immunity，2026）；復旦大學從 Pdyn?神經元-嗜酸性粒細胞軸揭示了該機制（Science，2026）。
在腸道方向，麥克馬斯特大學發現壓力會削弱 IL-22，進而導致腸桿菌擴張（Nat Commun，2021）；中國藥科大學揭示出乳酸桿菌產生的 IAA 會損傷干細胞（Cell Metab，2024）；中山大學闡明了 T 細胞-精胺通路會引發 IBS-D（Cell Metab，2024）；江南大學發現雙歧桿菌產生的 ILA 可以抵抗抑郁（Cell Rep Med，2024）；浙江大學提出，壓力出現后給予獎賞能夠預防抑郁（Neuron，2023）。
在腫瘤轉移與代謝研究層面，冷泉港實驗室發現壓力會誘導 NET 形成（Cancer Cell，2024）；韋仕敦大學發現壓力會損傷先天性 T 細胞的抗癌功能（Cell Rep，2021）；哥倫比亞大學則證明長期的負面情緒會降低大腦線粒體氧化磷酸化的效率（PNAS，2024）。
這些發現系統性地揭開了壓力致病的完整圖景，期待未來能出現更多靶向神經免疫軸、腸道菌群或者線粒體的干預方案，促進身心共治的臨床實踐往前發展。
注：本文僅供文獻解讀，學術分享，不構成任何醫療建議！
參考文獻
1. Yang Z, Wang W, Zhao L, et al. Plasma cells shape the mesenchymal identity of ovarian cancers through transfer of exosome-derived microRNAs. Sci Adv. 2021 Feb 24;7(9):eabb0737.
2. Ye Z, Ai X, Yang K, et al. Targeting Microglial Metabolic Rewiring Synergizes with Immune-Checkpoint Blockade Therapy for Glioblastoma. Cancer Discov. 2023 Apr 3;13(4):974-1001.
3. Zhao L, Qiu Z, Yang Z, et al. Lymphatic endothelial-like cells promote glioblastoma stem cell growth through cytokine-driven cholesterol metabolism. Nat Cancer. 2024 Jan;5(1):147-166.
4. Zhang P, Li P, Tang M, et al. The genomic and immunogenomic landscape of mechanics pathway informs clinical prognosis and response to mechanotherapy. Sci China Life Sci. 2024 Aug;67(8):1549-1562.
5. Lan C, Zhang P, Zhao J, et al. Spatiotemporal Immune Determinants of Response to Immune Rechallenge in Advanced Cervical Cancer. Cancer Discov. 2026 May 1;16(5):876-894.
6. Zhou N, Fei F, Tang L, et al. Correcting Mitochondrial Complex I Defect in Tumor-Associated Natural Killer Cells Potentiates Immunotherapy for Glioblastoma. Cancer Discov. 2026 Apr 7.
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