又翻車？咖啡恐損傷后代健康！武漢大學(xué)連發(fā)兩篇：爸爸愛喝咖啡，后代脂肪肝、抑郁風(fēng)險(xiǎn)上升；但葉酸能改善

咖啡如今幾乎算得上是「全民續(xù)命水」了。

每天早晨困到「靈魂出走」，先來一杯；工作學(xué)習(xí)卡在一個(gè)難題上，先來一杯；下午搬磚眼皮不自主打架，還是來一杯。甚至連和人social的場合，咖啡都是那個(gè)從不缺席的「最佳搭子」。牛和馬累了知道休息，現(xiàn)在的「牛馬」累了，大多只會(huì)給自己買杯咖啡罷了。

但說到底，大多數(shù)人眼里的咖啡，影響范圍其實(shí)特別有限。無非是喝了咖啡之后，今天困不困、晚上睡不睡得著、一天喝幾杯才算超標(biāo)。鮮少有人會(huì)細(xì)想，咖啡的影響半徑，會(huì)不會(huì)延伸到比「今天」更遠(yuǎn)的地方。

爸爸愛喝咖啡，

雄性后代「壓力山大」

近期，來自武漢大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于Advanced Science的一項(xiàng)研究[1]卻發(fā)現(xiàn)，父親在孕前長期大量喝咖啡，會(huì)以表觀遺傳「印記」的形式留在精子中，一路傳到下一代，讓后代在面對(duì)壓力時(shí)變得更加「敏感」，更容易出現(xiàn)焦慮、抑郁樣行為。不過，如果父親在攝入咖啡因的同時(shí)補(bǔ)充葉酸，可顯著緩解這種跨代影響。

結(jié)果，這些「咖啡因爸爸」的子代，成年后經(jīng)歷冰水游泳等應(yīng)激刺激時(shí)，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）反應(yīng)更強(qiáng)烈，血液中的壓力激素水平顯著高于對(duì)照組，下丘腦中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）蛋白表達(dá)也明顯增加。

這也意味著，父親孕前長期攝入咖啡因，讓子代的應(yīng)激系統(tǒng)處于一種更容易激活，反應(yīng)更劇烈的「高敏感」?fàn)顟B(tài)。

不過，這種影響倒不是「一碗水端平」的。正常情況下，雌性后代對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)原本就比雄性更強(qiáng)；但在父親長期攝入咖啡因后，雄性后代的HPA軸反應(yīng)明顯被「拉高」了，最終幾乎追平了雌性，原本存在的性別差異被抹平了。

所以說，爸爸的「咖啡因債」，雄性后代默默承擔(dān)了更多，它們?cè)镜摹缚箟簝?yōu)勢」被削弱了。

這種生理層面的變化，很快也反映到了行為上。在一系列行為學(xué)測試中，「咖啡因爸爸」的子代表現(xiàn)出了更明顯的焦慮和抑郁樣行為。

話又說回來，子代身上這些變化，到底是咖啡因直接「動(dòng)的手腳」，還是它誘導(dǎo)的慢性應(yīng)激在背后推波助瀾，目前還真不好說。

于是，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步把父代來源的精原細(xì)胞，分別放進(jìn)咖啡因和皮質(zhì)酮（壓力激素）這兩種環(huán)境中。結(jié)果，壓力激素組成功讓精原細(xì)胞出現(xiàn)了表觀遺傳改變，但咖啡因這一邊的「直接作案嫌疑」基本洗清了。

既然壓力激素這么關(guān)鍵，如果「掐斷」皮質(zhì)酮信號(hào)的下游入口，又當(dāng)如何呢？

研究者接下來給「咖啡因爸爸」投喂了糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑。這時(shí)候，子代們?cè)倜鎸?duì)冰水刺激，變得「無所畏懼」。原本過度亢奮的應(yīng)激反應(yīng)明顯收斂了，焦慮抑郁樣的行為也跟著減輕了不少。

可見，咖啡因更多充當(dāng)了「點(diǎn)火器」的角色，真正在精子中刻下跨代印記的，是那把由它點(diǎn)燃，并持續(xù)燃燒的「壓力之火」。

從機(jī)制上來說，父親備孕期體內(nèi)的皮質(zhì)酮水平持續(xù)升高。這種高皮質(zhì)酮狀態(tài)會(huì)讓精子上一段關(guān)鍵DNA區(qū)域（IG-DMR）的甲基化水平下降，并遺傳給后代，導(dǎo)致后代大腦海馬腹側(cè)CA1區(qū)中一群微小RNA過度表達(dá)，共同抑制了谷氨酰胺酶的生成。

谷氨酰胺酶是合成谷氨酸所必需的關(guān)鍵酶，其水平下降削弱了一條從海馬腹側(cè)CA1區(qū)出發(fā)，經(jīng)由梨狀皮層的抑制性中間神經(jīng)元，最終連接到下丘腦室旁核壓力神經(jīng)元的環(huán)路。這條環(huán)路的信號(hào)傳遞減弱后，大腦對(duì)壓力反應(yīng)中樞的「剎車」就失靈了，無法在應(yīng)激時(shí)有效抑制其過度激活，導(dǎo)致后代在面對(duì)壓力時(shí)大量釋放應(yīng)激激素，表現(xiàn)出焦慮和抑郁樣行為。

難道這代人的「咖啡因債」，真的要用下一代的心理健康來償還嗎？

好在，這一切還有轉(zhuǎn)機(jī)。

考慮到葉酸是DNA甲基化過程中的重要「甲基供體」。既然咖啡因的傷害是通過改變精子的甲基化來「寫入」遺傳信息的，那如果在攝入咖啡因的同時(shí)補(bǔ)充葉酸，是不是就能搶在印記形成前進(jìn)行干預(yù)？

結(jié)果，葉酸補(bǔ)充有效逆轉(zhuǎn)了精子IG-DMR的低甲基化狀態(tài)。而且，這種保護(hù)效應(yīng)還傳遞到了下一代的海馬體中，后代的HPA軸應(yīng)激反應(yīng)和焦慮、抑郁樣行為也顯著改善了。

備孕期爸爸愛喝咖啡，

后代肝臟也來「買單」

不僅如此，父代欠下的「咖啡因債」，后代的肝臟也要跟著還。

此前，來自武漢大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于Advanced Science的另一項(xiàng)研究[2]，就把這條傷害鏈的來龍去脈給理清楚了。

他們發(fā)現(xiàn)，這些長期攝入大量咖啡因的雄鼠，體內(nèi)的皮質(zhì)酮水平會(huì)持續(xù)升高。這種高壓狀態(tài)下，精子中miR-142-3p這一微小RNA的啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)生高甲基化，并傳給下一代，導(dǎo)致子代肝臟中miR-142-3p的表達(dá)持續(xù)偏低。

事實(shí)上，miR-142-3p的一個(gè)重要作用是抑制長鏈酰基輔酶A合成酶4（ACSL4）的生成。miR-142-3p表達(dá)不足時(shí)，ACSL4的水平就會(huì)上升，進(jìn)而造成肝臟合成脂肪的速度加快，而分解脂肪酸的能力卻在下降，同時(shí)伴隨慢性炎癥。最終雄性后代在成年后患上非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并且這種肝臟損傷還能繼續(xù)傳到第二代，形成跨代傳遞。

總體而言，上述研究揭示了，父親在備孕期大量喝咖啡，會(huì)以表觀遺傳「印記」的形式，通過精子傳遞給下一代。一方面，這種跨代印記會(huì)讓雄性后代的大腦壓力調(diào)節(jié)系統(tǒng)變得異常敏感，在面對(duì)壓力時(shí)更容易過度反應(yīng)，表現(xiàn)出焦慮和抑郁樣行為。

另一方面，后代的肝臟也難以幸免，父親的高咖啡因攝入會(huì)導(dǎo)致子代肝臟代謝功能紊亂，脂肪合成加速而分解受阻，并伴隨慢性炎癥，最終讓雄性后代在成年后患上NASH，且這種肝損傷還能繼續(xù)傳到第二代。

我們常說「身體發(fā)膚，受之父母」。現(xiàn)在看來，我們的情緒、抗壓能力，甚至肝臟的代謝水平，或許早就被父親備孕期間愛喝咖啡的生活習(xí)慣給悄悄「編程」好了。

注：研究[1]未開展低、中劑量咖啡因梯度實(shí)驗(yàn)，日常少量咖啡攝入的跨代影響尚不明確。研究[2]僅聚焦miR-142-3p甲基化，未全面篩查精子其他DNA甲基化的作用。

參考資料：

[1]H., Xu, D. Paternal Caffeine Exposure Programs Offspring Stress Vulnerability via Sperm Dlk1-Dio3 Imprinting-Directed Remodeling. Adv. Sci. 2026, 13, advs.75380. https://doi.org/10.1002/advs.75380

[2]Zhang, C., Guo, Y., Liu, Y., Liu, K., Hu, W., & Wang, H. Sperm miR-142-3p Reprogramming Mediates Paternal Pre-Pregnancy Caffeine Exposure-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis in Male Offspring Rats. Adv. Sci. 2024, 11, 2405592. https://doi.org/10.1002/advs.202405592

撰文 | 木白

編輯 | 木白