上海
她，今年58歲，很難想象，她是一位與B細胞淋巴瘤交戰25年的堅強女性。她也很樂觀：25年了，治療方案換了一個又一個，她有幸遇到了瑞金醫院血液科趙維蒞教授團隊。目前已經維持完全緩解超過一年。
瑞金醫院血液科趙維蒞教授團隊最近在國際知名腫瘤學期刊《Journal of Hematology & Oncology》【IF40.4，Q1】上發表了一篇論文。這是一項針對復發性B細胞淋巴瘤的重磅研究成果：國內自主研發的一款名為PSB202的新藥，這是全球首個進入人體臨床試驗的CD20/CD37雙功能抗體。
這款新藥是中國人自主研發，它不依靠傳統化療手段殺滅癌細胞，所以它不存在化療毒性。它是通過兩個抗體（抗CD20和抗CD37）同時鎖定癌細胞，激活患者自身的免疫系統去吞噬腫瘤。
人體里有一支看不見的軍隊。其中有一類兵種，叫B細胞。它們平時駐扎在淋巴結、脾臟里面，主要工作就是生產抗體，但有時候，某個B細胞突然“想不開了”。它開始瘋狂復制自己，不造子彈了，也不干活。這就形成了淋巴瘤。
開頭說的那位58歲女性，她得了B細胞淋巴癌。因此，她的免疫系統失靈了，時常會反復發熱、夜間盜汗、體重下降?等。
這種疾病并非罕見，人類與之交手已經很多年了。但困擾醫生的問題是，有些患者，用了最經典的CD20單抗和化療，一部分病人依然會復發，復發后再換方案，再復發……。
趙維蒞團隊這次要攻克的就是這座堡壘。
01
“敵人”到底是什么？
這項研究的共同第一作者、瑞金醫院血液內科主任醫師王黎，全程參與了PSB202從靶點驗證到臨床試驗的每一個關鍵環節。她回憶說，團隊和齊魯制藥合作，先花了幾個月，泡在復發難治患者的腫瘤樣本里，去分析復發患者腫瘤中的CD20，CD37表達情況，確認靶點。
結果發現：那些對CD20單抗耐藥的細胞，有的CD20表達下降了，而有的表面的CD20表達量并沒有下降太多。也就是說，癌細胞并不都是簡單地把“標記”藏起來了。
那它們是怎么逃的？
王黎解釋說：這些耐藥細胞周圍的微環境里，能幫忙殺腫瘤的NK細胞和巨噬細胞，一個個都像睡著了一樣。T細胞呢？要么進不來，要么進來了也是癱瘓狀態。
“我們意識到一個問題，”王黎進一步解釋說，“不是我們導彈打偏了，而是敵人搶先占領了發射臺。”
02
選第二個靶點
這個是整個研究的轉折點。
國際上的主流思路是加一個CD3靶點，強行拽T細胞來殺腫瘤。CAR-T和CD3雙抗都這么干過，效果好，但代價大：細胞因子風暴（CRS）、神經毒性等。
王黎他們做了一個反潮流的選擇：不碰CD3。
“不是CD3不好，是我們想要一種更安靜、更持久的殺傷。”
那把誰加進來呢？他們翻遍了B細胞表面的標記物，最后鎖定了一個冷門靶點：CD37。
它和CD20一樣，在幾乎所有B細胞淋巴瘤上都有表達。而且體外實驗發現：同時阻斷CD20和CD37，殺傷率從單靶點的60%和50%，直接跳到85%以上。
能不能把兩個抗體混合一起去應用？這就是“雙功能抗體”的雛形。
團隊和齊魯制藥合作，從體外實驗，到動物體內實驗，最終摸索出最佳的抗體聯合。一個抗CD20抗體，一個抗CD37抗體和混合，就能展現出通過抗體或者補體介導的腫瘤細胞殺傷作用。
通過對腫瘤組織的研究發現，復發的患者，CD37在癌細胞表面的表達量高于CD20。兩個抗體同時結合時，不會互相打架，反而能形成“雙錨定”效應，讓抗體牢牢趴在癌細胞表面，召喚免疫細胞來吃掉它。
這個版本被命名為PSB202。
動物實驗里，PSB202不僅讓腫瘤縮小，還激活了全身的免疫反應。單細胞測序顯示，它把腫瘤微環境里的巨噬細胞從“促腫瘤”模式轉變為“殺腫瘤”模式，同時T細胞和NK細胞的浸潤也明顯增加。
用王黎的話說：“它不光自己炸碉堡，還把敵占區改造成了解放區。”
03
身材“魁梧”的“綠巨人”
因為現有療法都有短板：化療毒性大；CD20單抗容易耐藥；CAR-T和CD3雙抗療效雖強，但可能會引發細胞因子風暴（CRS）。PSB202走出了一條全新道路——不化療、不強行抓T細胞，靠“免疫標記”溫和殺傷，還能改造腫瘤微環境。
還記得那位58歲的女性嗎？我們再來說說她。她已經和B細胞淋巴瘤結伴同行了25年。1999年，她第一次確診邊緣區淋巴瘤，用CHOP化療，緩解了。2016年復發，用RCHOP，再次緩解。但之后的路越走越窄：來那度胺、PI3K抑制劑聯合美羅華、R2ICE、BR……一個方案接一個方案，一個復發接一個復發……
到2024年再次復發時，她已經經歷了6個治療方案。入組PSB202之前，她和家人幾乎已經不抱希望了。
第一劑PSB202輸進去，沒有任何不舒服。輕微發燒，沒有寒戰，沒有化療反應。
有變化的是，腫瘤開始縮小。
第12周，完全緩解。影像學上已經看不到腫瘤。
現在，她已經維持完全緩解超過一年，能正常吃飯、正常活動、正常生活。
04
為什么是她？
團隊沒有放過這個問題。他們把淋巴瘤患者治療前后的樣本做了單細胞測序，分析了超過63萬個細胞，畫出了一張動態圖譜。
治療前，反應好的病人腫瘤里有更多的T細胞浸潤，但這些T細胞處于“抑制”狀態。治療后，這些T細胞被喚醒了，開始表達殺傷武器。同時發現：B細胞是腫瘤里CD37最主要的來源，反應好的病人治療前CD37表達量就高，治療后顯著下降。
換句話說，CD37的表達水平，可能是一個生物標志物。
“這意味著以后我們可以提前篩選病人，”王黎解釋，“CD37高的，可能對PSB202反應更好。這是精準打擊。”
05
中國原創力
目前CD37抗體臨床前（小鼠和細胞株）的數據有報道，但在人體臨床研究中尚未有報道CD37抗體的結果。PSB202是第一個發表I期人體數據的。而且它的機制完全獨立于CD3，沒有CRS風險。
更重要的是，趙維蒞團隊這項研究展示了一套完整的“中國原創”能力：從靶點選擇、分子設計、體外篩選、動物驗證、到人體I期、再到單細胞機制探索——全部在一個團隊內閉環完成。
PSB202不是神藥。15個病人的樣本還不夠多，需要更大規模驗證。但這個藥的意義在于：第一次有人證明，靠兩個B細胞靶點加微環境改造，也能讓走投無路的人柳暗花明又一村。
值得一提的是，這項研究是一項國際多中心I期臨床試驗，在中國、美國、澳大利亞同步開展——一款由中國藥企研發的一類新藥，能夠在全球多個國家同時進行人體試驗，這本身就體現了我國在創新藥物研發領域的國際競爭力和綜合國力。
這條中國首創的路，從研發到臨床研究，走了6年多。下一個6年，它還會走向更廣闊的世界。
瑞金醫院/上海血液學研究所趙維蒞教授為論文的通訊作者；瑞金醫院血液內科王黎主任醫師，瑞金醫院/上海血液學研究所劉嘉穎博士后，河南省腫瘤醫院周可樹主任醫師，山東省腫瘤醫院李增軍主任醫師，昆明醫科大學附屬第一醫院曾云主任醫師為論文的共同第一作者。
文、編丨東東
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