Nat Communi | 抗病毒免疫的“信號放大器”：山東師范大學何洪彬/王洪梅揭示PAWR如何通過PIM2-XBP1s軸增強RIG-I介導的防御

PAWR（PRKC凋亡WT1調控因子）已知與腫瘤發生相關，但其在抗病毒天然免疫中的作用尚未闡明。2026年6月11日，山東師范大學何洪彬、王洪梅共同通訊在Nature Communications（IF=15.7）在線發表題為“PAWR augments anti-RNA viral innate immunity by promoting the PIM2-XBP1s-RIG-I signaling axis”的研究論文。本研究證實，PAWR可通過轉錄因子XBP1（X盒結合蛋白1）在轉錄水平上調RIG-I表達。機制上，PAWR激活ATF6/IRE1-XBP1通路，促進剪接型XBP1s生成；同時促進PIM2介導XBP1s第68位絲氨酸（Ser68）發生磷酸化。活化的XBP1s結合RIG-I啟動子，驅動RIG-I表達，在RNA病毒感染過程中放大IFN-I應答。研究發現，敲低PAWR的THP-1細胞及原代巨噬細胞，抗RNA病毒的IFN-I應答顯著減弱；Pawr基因缺陷小鼠對RNA病毒感染更易感。小分子激動劑Arylquin1可激活PAWR，并以PAWR依賴的方式增強RIG-I介導的IFN-I應答，進而抑制VSV復制。綜上，本研究證實PAWR通過PIM2-XBP1s-RIG-I信號軸在抗病毒天然免疫中發揮關鍵作用，有望成為RNA病毒感染的新型治療靶點。

RNA病毒因突變率高、進化速度快，極易產生新型變異株，尤其受到廣泛關注。例如，流感病毒與SARS-CoV-2可引發人畜共患病并實現人際適應，造成持續傳播；演化出的新型毒株免疫逃逸能力增強，也會降低疫苗保護效果。因此，深入解析病毒致病機制、篩選調控病毒復制的關鍵基因已迫在眉睫，研發高效小分子抗病毒藥物也能為抗病毒感染提供新方案。

天然免疫是宿主抵御外來病原體的第一道防線。病原體相關分子模式與損傷相關分子模式可激活模式識別受體（PRR），進而快速啟動宿主細胞的天然免疫應答。RIG-I是核心PRR，可識別細胞質中的病毒RNA，啟動并調控抗病毒免疫反應。RIG-I的結構包含兩個N端胱天蛋白酶募集結構域（CARDs）、中間解旋酶結構域以及C端調控結構域（CTD）。正常生理狀態下，RIG-I的CARD活性結構域會與中間解旋酶結構域相互作用而處于自抑制狀態。當發生RNA病毒感染時，RIG-I識別并結合病毒RNA，該結合過程會誘導RIG-I發生構象改變與寡聚化，使其CARD結構域暴露。隨后，RIG-I與線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）的N端CARD結構域相結合。二者互作后，MAVS在線粒體外膜發生朊病毒樣聚集，作為支架招募腫瘤壞死因子受體相關因子（TRAF）家族蛋白、TANK結合激酶1（TBK1）及IKKε。活化的TBK1/IKKε信號通路進一步磷酸化并激活干擾素調節因子3（IRF3）與IRF7。IRF3和IRF7入核后，啟動I型干擾素（IFNs）的轉錄表達。分泌至胞外的IFNs結合相應受體，誘導數百種干擾素刺激基因（ISGs）表達，最終激活抗病毒免疫應答。

機體通過多種機制精密調控RLR信號通路，避免干擾素異常產生。RNA病毒感染期間，RIG-I的活性受多種翻譯后修飾調控，這些修飾過程對RIG-I介導的免疫信號通路至關重要。已有大量研究證實，泛素-蛋白酶體途徑與自噬-溶酶體途徑可調控RIG-I的蛋白豐度。但病毒感染過程中，RIG-I表達的轉錄調控機制目前尚未被完全闡明。

蛋白激酶C凋亡WT1調控因子（PAWR）最初在前列腺癌細胞中被發現，PAWR在不同物種的幾乎所有細胞中均有廣泛表達，同時它也是極具治療潛力的抑癌蛋白，可選擇性誘導癌細胞凋亡，且對正常細胞和永生化細胞無明顯影響。近期研究表明，正常細胞可通過經典內質網-高爾基體分泌途徑釋放PAWR；胞外PAWR結合癌細胞表面GRP78，激活FADD-caspase-8-caspase-3通路進而誘發細胞凋亡。小分子化合物Arylquin1可競爭結合波形蛋白（vimentin），解除其對PAWR的束縛，促進PAWR分泌。多項研究顯示，PAWR還參與阿爾茨海默病等神經退行性疾病的病理進程，同時調控細胞自噬、衰老、腫瘤轉移及鐵死亡。但PAWR是否參與病毒復制與抗病毒天然免疫，目前尚無相關研究。

本研究證實，PAWR是RLR信號通路的正向調控因子，可通過轉錄因子XBP1s在轉錄水平上調RIG-I的mRNA表達，進而在細胞模型和小鼠模型中抑制RNA病毒復制。機制研究表明，PAWR可增強ATF6/IRE1-XBP1信號軸活性，提升XBP1s蛋白水平；同時促進由絲氨酸/蘇氨酸激酶原癌基因PIM2介導的XBP1s磷酸化。此外，PAWR通過PIM2-XBP1s-RIG-I信號軸，放大RNA病毒感染后的I型干擾素應答。綜上，本研究揭示了PAWR全新的抗病毒功能，完善了宿主與病毒的互作機制，也為抗病毒治療提供了潛在靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74254-y