從IBI363近期臨床數據的一點點發散思考

感謝本文的作者：滄漠的余燼

周末好，閉關許久的蒼漠老師重出江湖～

今天給大家帶來ASCO信達IBI363數據的解讀，以下就是原汁原味大作：

1.目前363在非小細胞肺癌上的進展清晰且強大，甚至強大到讓后來者畏懼。

通常來說后線想要取代前線有個大概的臨床及格線，前線的130%，后來者們要如何才能在非小細胞肺癌這塊充滿價值的高地上打出363 130%的藥效？我想想都覺得頭疼！

2.我最喜歡的給藥方案來啦，3-1.5mg/kg讓我非常欣喜。

大家都知道PD1抗體藥物目前的給藥劑量是固定的200mg，印度那邊有人做O藥的低劑量給藥臨床也做出了療效，但適應癥不同因此只作為某種機制上的參考，即PD1抗體到底多少才能起效？

古早的O藥研究表明，1mg/kg是PD1抗體的最低起效劑量，藥效學數據顯示，單次0.3 mg/kg的劑量就足以在循環T細胞上實現超過70%的PD-1受體占位，并持續近90天。

這證明藥物成功結合了靶點。然而，在6名接受此劑量的患者中，沒有任何一例出現客觀緩解（腫瘤縮小達到部分或完全緩解標準）。這里可以看出信達在1.5mg/mg劑量上的選擇是可以在公開渠道找到過往研究支持的（當然，信達自身在這方面也一定有非常豐富的研究數據）。

需要補充的是363 PD1抗體段只有單價，它的1.5mg/kg是否能做到1mg/kg信迪利的藥效，我們得等信達自己公開，當然可以確定的是信達一定做了相關研究。

3.安全性方面它依舊有很穩定的表現

作為一款全新的激動劑，它在臨床階段與其他一線療法的安全性相當甚至略優，這毫無疑問是個好的趨勢，可以說作為一個FIC藥物，從有效性、安全性信達在新一代細胞因子融合蛋白上開了個好頭。

好了，掉書袋的內容講完，讓我來發散一下思考吧。

PD1/PDL1-VEGF與PD1-IL：

AK112與IBI363是二代免疫治療繞不開的兩個存在，前者已經用大量臨床研究與大量同靶點BD證明了PD1xVEGF靶點組合的價值，后者正在用臨床和大額BD證明自己。

我知道很多人都會拿這2個東西作為二代免疫藥物互相比對。但對于筆者來說，PD1/PDL1-VEGF類藥物是靶向腫瘤微環境，它的靶點不全在免疫細胞上。而PD1-IL類藥物則盡可能的把自己都放在了免疫細胞上。前者看上去更像是PD1與貝伐的一次美妙聯姻而后者則是免疫上的進一步延伸。

它們在機制上的差異使得他們有很好的合作可能，為何我不少量363養一養免疫細胞然后再補一波112痛痛快快的抗血管呢？

363的后繼者們怎么做？

我一直以來都堅持一個觀點，PD1的市場很大，塞得下足夠多的藥物。363的觸角已經伸到了IO耐藥患者身上，這毫無疑問是所有后繼者們的好消息，更多的適應癥更大的市場。

但嚴格fastfollow一個363出來似乎也沒那么容易，這個分子被至少4份專利嚴密包裹著，妄圖靠扒專利直接偷走363很明顯不現實。

而藥企的研究人員們也不會滿足于fastfollow，比如藥明生物就推出了PD1 -VEGF-IL2的臨床前數據。

我個人是一直反對直接把VEGF和IL2塞一起的，一個抗血管一個激動劑，兩者劑量差異極大，無論如何削弱IL2它始終都很難匹配VEGF。

從下圖可知，藥明的3抗在IL2生物學活性大概率是個砍了又砍的版本，它是否還能完成自己的使命呢？我不知道，當然PD1-VEGF部分毫無疑問有足夠的生物學活性。

我是否可以斗膽把363定義為一款FIC細胞因子類激動劑呢？

眾所周知3mg/1.5mg的臨床給藥方案已經宣告了363完全不同于PD1抗體類藥物的一面，那么我們在思考如何超越它的時候，是否可以直接把他從PD1-PDL1的糾纏中暫時解放出來再多看IL2兩眼呢？

我們都知道羅氏在IL2領域投入巨大同時也已經近乎沉默，羅氏的遭遇表明IL2的毒性是所有IL2藥物揮之不去的噩夢。

無論是前藥、IL2突變體，新世代的IL2在努力尋求一個安全性與藥效平衡的點。363給了一個錨點，我們能否在這個錨點附近用新世代的技術找出一個更安全更有效的IL2呢？答案當然是肯定的。

說完IL2我們來扯扯PD1，PD1這頭可以做的加法著實不多，我知道有人在做CD8抗體、也有CTLA4，甚至其他一些激動靶點。

我并非抗體工程出身，沒有能力在抗體上做太多操作，我所想的是依據該分子的激動劑特性，我們做一個適合它身份的PD1抗體，其他交給臨床。

最后總結，根據患者的實際狀況定制化調配細胞因子類激動劑是我個人的一個想法，我想針對晚期患者構建一整套定制化的免疫重置/恢復的方案。

我知道晚期患者的免疫系統飽受各種藥物的折磨相當虛弱但我也相信免疫系統的韌性，如同各種CAR-T制備過程中百折不撓的T細胞始終保持著一定的干性。

我希望每個病人哪怕到末線的末線依舊能獲得有質量的生活，我知道人還沒有進化到適應高速增長的壽命，我希望癌癥最終能被馴化為慢性病。

所以這些進化上的不足，該由我們這些科研工作者找到方法補滿。

（全文結束）

蒼漠老師還在我們平臺寫過其他關于 IBI363 的大作：

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8、《》