試錯到AI精準預測，德睿智藥合作提出全原子多肽設計模型PepFGLD

作者 | 論文團隊

編輯丨ScienceAI

多肽分子具有良好的靶點識別能力和調控潛力，在蛋白 - 蛋白相互作用調控、新型結合分子構建以及創新治療方式探索中具有重要價值。與傳統小分子相比，多肽在結合淺表界面、高特異性識別和復雜生物功能調控方面具有獨特優勢。

與此同時，多肽天然具有較高構象柔性，尤其在受體結合界面中，其序列、三維結構和結合構象往往相互影響，這也對 AI 建模提出了更高要求。如何生成既滿足受體約束、又具有物理合理性的多肽結構，是 AI 多肽設計中的重要挑戰。

為了破解上述難題，德睿智藥（MindRank AI）算法團隊與青島大學李臻教授團隊聯合提出了 PepFGLD 框架，這是一個受體約束、柔性感知的全原子多肽設計模型。該模型在考慮多肽高度柔性的前提下，不僅能生成正確的氨基酸序列，還可同時生成精確到每一個原子的 3D 空間結構，以確保設計的藥物在物理上是可行的，且能與目標受體緊密結合。

PepFGLD 為攻克復雜疾病提供了新的技術路徑。研究論文《Flexibility-Aware Geometric Latent Diffusion for Full-Atom Peptide Design》已被 ICML 2026 接收，將亮相第 43 屆國際機器學習大會。

論文地址：https://icml.cc/virtual/2026/poster/62058

合作成果：面向全原子多肽設計的 PepFGLD 框架

本論文提出的 PepFGLD 框架采用了「潛在擴散模型」（Latent Diffusion Model）的深度學習架構，采用了一種受體約束、柔性感知的全原子多肽設計方法，其核心研究方法可以概括為基于「柔性感知序列 - 結構變分自編碼器（Flex-VAE）」和「時間相關能量引導擴散（TDEG）的潛在擴散模型」。

1. 結構表示與數據建模：

全原子幾何圖：模型將每個多肽結構表示為全原子幾何圖，捕捉精細的原子級幾何約束。

通道圖 (Channel Graph)：為了更高效地建模，定義了通道增強的殘基圖，每個殘基由 14 個預定義的原子通道坐標表示（包括主鏈和側鏈原子）。

潛在點云：結構樣本通過編碼器被映射為潛在空間中的點云表示，從而在較低維度的連續空間內進行擴散和采樣。

2. 引入三個創新模塊：

柔性感知編碼器（FlexEGNN）：捕捉多肽在受體結合界面中的局部構象變化，提高模型對柔性結構和界面形變的感知能力。

雙向交互模塊（SSBIM）：同時建模氨基酸序列與三維結構之間的動態關系，使生成結果更貼近真實受體環境下的多肽構象。

時間相關能量引導（TDEG）：在生成過程中引入物理約束，引導模型逐步生成更加穩定、合理的全原子多肽結構。

3. 兩階段訓練策略：

為訓練該模型，研究團隊采用了「兩階段訓練策略」。首先對模型進行「無監督預訓練」，讓 AI 學習數萬個蛋白質片段的結構，使之掌握自然界分子構成通用的結構恢復能力。

隨后，對模型進行「精細化微調」，使用真實的「蛋白質 - 多肽復合物」數據進行訓練，讓 AI 學會捕捉特定受體界面的構象偏好和空間約束，能根據特定的「鎖」（受體界面）來定制「鑰匙」。

4. 采樣與重建流程：

在推理階段，模型首先在潛在空間進行反向擴散采樣（并施加 TDEG 引導），獲取優化的序列 — 結構聯合潛在狀態。然后，通過解碼器將這些潛在變量重新構建為包含完整原子坐標的蛋白質 - 多肽復合物結構。這種方法確保了 PepFGLD 不僅能生成高親和力的多肽序列，還能提供物理上一致且幾何精確的 3D 結合姿態。

實驗成果：更精準、更穩定的藥物候選分子

通過在 PepBenc 和 PepBDB 等權威多肽設計基準數據集上的測試，PepFGLD 展現出了顯著的優勢：

性能顯著提升：在 PepBench 和 PepBDB 等多個基準測試中，PepFGLD 在結合能（ΔG）、設計成功率、多樣性和一致性等指標上均顯著優于 HSRN、dyMEAN、PepGLAD 等現有領先模型。

物理可行性更高：實驗證明，PepFGLD 生成的多肽構象不僅更接近參考的能量景觀，而且在處理高柔性區域（如無規卷曲部分）時表現出更強的適應性和準確性。

物理連貫性：案例研究顯示，PepFGLD 能夠生成連續且穩定的分子主鏈軌跡，避免了傳統方法中常見的結構斷裂或原子重疊問題。

PepFGLD 模型通過引入柔性感知機制和物理能量引導，將多肽藥物設計從「試錯」推向了「精準預測」。模型處理動態界面和全原子細節上的卓越表現，將使其成為推動開發下一代高特異性多肽療法的理想數字化引擎。

在該技術的賦能下，不僅可提高設計高質量、可入藥多肽分子的效率，也將為未來針對癌癥、免疫疾病等高風險領域的藥物開發帶來全新的數智化范式和新的治愈希望。