ASCO觀察｜意外的RET抑制劑

氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 沙曉威

RET抑制劑，成了今年ASCO大會(huì)的“意料之外”。

與EGFR、ALK、KRAS等高頻驅(qū)動(dòng)基因相比，RET融合突變僅占NSCLC患者的1%～2%，患者基數(shù)有限、市場(chǎng)規(guī)模不大。

并且，隨著高選擇性RET抑制劑Selpercatinib和Pralsetinib的相繼獲批，RET融合陽(yáng)性NSCLC靶向治療的天花板已經(jīng)被抬到一個(gè)新高度，近幾年整個(gè)領(lǐng)域陷入“沉寂”。

然而，此次ASCO大會(huì)，RET抑制劑上演極致反差：5款RET抑制劑公布關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，其中Selpercatinib輔助治療研究LIBRETTO-432更是進(jìn)入了大會(huì)LBA環(huán)節(jié)，與Daraxonrasib、Ivonescimab等最受關(guān)注的研究同臺(tái)亮相。對(duì)于RET這一“小眾”靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，這樣的成績(jī)著實(shí)令人意外。

更驚喜的是，新一代RET抑制劑也開始集中展示競(jìng)爭(zhēng)力。例如，APS03118開始向RET耐藥突變發(fā)起挑戰(zhàn)；SY-5007則展現(xiàn)出成為BIC產(chǎn)品的潛力。

從獲批產(chǎn)品到下一代藥物，從輔助治療到突破耐藥，今年的ASCO預(yù)示了，RET抑制劑正進(jìn)入新一輪競(jìng)爭(zhēng)周期。

RET-TKI的高光時(shí)刻

2026年ASCO，Selpercatinib創(chuàng)造了RET抑制劑的“高光時(shí)刻”。

作為全球首個(gè)獲批的高選擇性RET靶向藥，Selpercatinib已獲批RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC、RET突變甲狀腺髓樣癌及其它RET融合陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤等適應(yīng)癥。此次，其輔助治療研究LIBRETTO 432成功入選了LBA（Late Breaking Abstracts）。

ASCO的LBA可以說(shuō)是全球腫瘤臨床研究的最高榮譽(yù)殿堂，入選研究普遍具備改寫臨床指南、重塑臨床治療范式的潛力，每年僅寥寥數(shù)項(xiàng)研究能夠入圍。今年共有5項(xiàng)LBA入選研究，分別是前列腺癌領(lǐng)域的PROTEUS研究、晚期脂肪肉瘤領(lǐng)域的SARC041研究、康方的HARMONi-6研究、Daraxonrasib治療胰腺癌的RASolute302研究以及Selpercatinib輔助治療的研究。

Daraxonrasib的研究攻克了“RAS”不可成藥靶點(diǎn)，且RASolute302研究靶向胰腺癌這一預(yù)后極差、治療選擇有限的瘤種，帶來(lái)了新的治療希望。

相比這幾項(xiàng)研究所覆蓋的人群以及市場(chǎng)關(guān)注度，RET融合的受眾顯得“袖珍”，但從結(jié)果來(lái)看，LIBRETTO-432完全配得上這一位置。

這是全球首個(gè)也是目前唯一一個(gè)驗(yàn)證RET抑制劑用于早期RET融合陽(yáng)性NSCLC輔助治療的隨機(jī)III期研究。該研究納入IB-IIIA期RET融合陽(yáng)性NSCLC患者，在完成手術(shù)治療后接受Selpercatinib或安慰劑治療。

結(jié)果顯示，在主要分析人群（II-IIIA期患者）中，Selpercatinib將疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低83%（EFS風(fēng)險(xiǎn)比為0.172），24個(gè)月無(wú)事件生存率達(dá)到92%，而安慰劑組僅62%。整體人群中，Selpercatinib相較于安慰劑能降低84%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，24個(gè)月EFS率分別為94%，安慰劑組為72%。

對(duì)比肺癌已落地的兩大標(biāo)桿輔助靶向研究：奧希替尼ADAURA（EGFR，HR=0.23）、阿來(lái)替尼 ALINA（ALK，HR=0.24），Selpercatinib的HR為0.172，是目前是所有輔助治療研究中生存獲益最顯著的數(shù)據(jù)。

肺癌領(lǐng)域?qū)＜遥彩潜卷?xiàng)目的主要研究者吳一龍教授指出：“大約30%的NSCLC患者確診時(shí)仍處于可手術(shù)階段，圍術(shù)期治療策略對(duì)于改善長(zhǎng)期生存至關(guān)重要。”

這一數(shù)據(jù)落地后，Selpercatinib有望向更早期患者擴(kuò)張，成為覆蓋RET融合陽(yáng)性NSCLC全病程的靶向藥物。當(dāng)然，最核心的臨床意義在于，其為早期患者帶來(lái)的長(zhǎng)期生存獲益。

這意味著，繼EGFR、ALK之后，RET驅(qū)動(dòng)NSCLC患者術(shù)后也將擁有高效、低風(fēng)險(xiǎn)的靶向輔助方案。

同時(shí)，這一研究結(jié)果也再次強(qiáng)調(diào)了早期基因組檢測(cè)的重要性。對(duì)于可手術(shù)或有希望手術(shù)的患者而言，術(shù)前基因檢測(cè)有助于選擇合適的靶向藥物進(jìn)行輔助治療，提升生存獲益。

普拉替尼姍姍來(lái)遲

相比Selpercatinib的驚艷，普拉替尼的故事更像是一場(chǎng)遲到已久的正名。

作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的RET抑制劑，普拉替尼在RET融合陽(yáng)性NSCLC、RET變異甲狀腺癌的療效和安全性均已在真實(shí)世界中得到充分驗(yàn)證。

然而，與Selpercatinib順利推進(jìn)研發(fā)，不斷拓展適應(yīng)癥不同。普拉替尼的進(jìn)展一度陷入停滯。由于銷售業(yè)績(jī)不佳，羅氏于2023年宣布退回普拉替尼的全球權(quán)益，也因此其全球確定性III期研究也被迫提前終止，這也一定程度影響了該藥的研發(fā)進(jìn)度。

直到今年ASCO大會(huì)，確定性研究AcceleRET-Lung III期研究終于公布結(jié)果。

研究共納入來(lái)自22個(gè)國(guó)家74個(gè)中心的223例患者，對(duì)比普拉替尼與化療+K藥用于RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC一線治療的療效與安全性。結(jié)果顯示，普拉替尼將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%（HR=0.51），中位PFS達(dá)到18.7個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組的9個(gè)月。同時(shí)ORR達(dá)到65.5%，中位DOR達(dá)到20.6個(gè)月。

值得一提的是，該研究納入了約30%的腦轉(zhuǎn)移患者、40%的吸煙患者以及70%的IV期患者。在這樣的患者背景下，普拉替尼依然展現(xiàn)出穩(wěn)定而顯著的獲益。

更重要的是，該結(jié)果與Selpercatinib獲批依據(jù)的LIBRETTO-001研究數(shù)據(jù)基本處于同一水平。不同的是，Selpercatinib獲批時(shí)所依據(jù)的LIBRETTO-001研究是I/II期研究，而AcceleRET-Lung是一項(xiàng)隨機(jī)III期研究。從循證等級(jí)來(lái)看，這一結(jié)果進(jìn)一步夯實(shí)了普拉替尼作為RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC一線治療方案的臨床地位。

當(dāng)然，安全性問題仍需關(guān)注。研究顯示，普拉替尼組感染發(fā)生率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（71.3% vs 51.9%），共有32例患者死亡，其中8例與感染相關(guān)。雖然整體安全譜與既往研究保持一致，但感染風(fēng)險(xiǎn)仍需監(jiān)測(cè)和管理。

對(duì)于普拉替尼而言，AcceleRET-Lung更像是一場(chǎng)遲來(lái)的證明。RET融合陽(yáng)性晚期NSCLC治療一線治療中，普拉替尼是不容忽視的重要選擇。

新一代RET-TKI的驚喜

盡管一代高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯著改善了患者的整體預(yù)后，Selpercatinib更是解鎖了輔助治療里程碑成就，但不可忽視的是，一代RET抑制劑仍有優(yōu)化空間，完全緩解率普遍不足10%，且在長(zhǎng)期用藥過程中不可避免出現(xiàn)獲得性耐藥。

在此背景下，新一代RET抑制劑的集中亮相成為了本次ASCO另一大看點(diǎn)。包括侖博替尼、APS03118、SY-5007多款新一代RET抑制劑公布關(guān)鍵數(shù)據(jù)。無(wú)論是藥物數(shù)量還是臨床質(zhì)量，均可圈可點(diǎn)。

其中，最受關(guān)注的無(wú)疑是科倫博泰的侖博替尼。其最新公布關(guān)鍵Ⅱ期研究，共納入163例RET融合陽(yáng)性NSCLC患者，包括92例初治患者和71例經(jīng)治患者。

結(jié)果顯示，侖博替尼在初治患者中的ORR達(dá)到81.3%，中位PFS尚未達(dá)到，兩年P(guān)FS率為59.9%；經(jīng)治患者中ORR達(dá)到87.1%，中位PFS達(dá)到27.5個(gè)月，兩年P(guān)FS率達(dá)到52.1%。

并且，侖博替尼不僅能夠在一線患者中獲得高緩解率，在經(jīng)歷過治療的患者中仍然能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)緩解。這也是目前公開數(shù)據(jù)中，首個(gè)在初治和經(jīng)治患者中展現(xiàn)出接近療效水平的RET抑制劑。對(duì)比此前普拉替尼獲批依據(jù)的ARROW研究，初治患者ORR為83.3%，經(jīng)治的僅為66.7%，侖博替尼的療效優(yōu)勢(shì)明顯。

腦轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)同樣值得關(guān)注。RET基因融合肺癌具有較高腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，研究統(tǒng)計(jì)顯示大約25%的RET融合陽(yáng)性Ⅳ期肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)存在腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移也是影響患者長(zhǎng)期生存的重要因素之一。

此次侖博替尼展現(xiàn)出較強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制能力。在基線存在腦轉(zhuǎn)移患者中，經(jīng)治患者顱內(nèi)ORR達(dá)到82.6%，初治患者達(dá)到75%，兩個(gè)隊(duì)列均有6例患者實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)完全緩解。

無(wú)論從緩解深度還是腦轉(zhuǎn)移控制來(lái)看，侖博替尼都展現(xiàn)出有競(jìng)爭(zhēng)力的療效。如果后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證療效優(yōu)勢(shì)，侖博替尼有望成為二線治療的首選，甚至替代現(xiàn)有的一線RET抑制劑。

同時(shí)，APS03118、SY 5007這兩款新一代RET抑制劑也帶來(lái)了驚喜。

APS03118將目光瞄準(zhǔn)RET抑制劑耐藥突變這一關(guān)鍵臨床痛點(diǎn)。數(shù)據(jù)表明該藥在既往接受系統(tǒng)治療患者中ORR仍達(dá)到55%，并在攜帶G810S和G810C耐藥突變患者中也觀察到超過50%的腫瘤縮小幅度。

這兩類突變正是當(dāng)前RET抑制劑耐藥的主要類型，既往無(wú)獲批藥物可用。APS03118有望填補(bǔ)RET耐藥無(wú)藥可用空白。

SY-5007則在RET融合陽(yáng)性的初治NSCLC患者中展現(xiàn)出顯著且持久的療效，同時(shí)具備良好的安全性與耐受性，有望為患者提供新的治療選擇。

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意外背后的必然

RET抑制劑的火熱看似意外，但若回溯其發(fā)展軌跡，會(huì)發(fā)現(xiàn)每一步都醞釀著突破。

2020年是RET精準(zhǔn)靶向治療的重要分水嶺。這一年，Selpercatinib在美國(guó)獲批上市，同年P(guān)ralsetinib也獲FDA批準(zhǔn)，正式開啟了RET融合腫瘤的靶向治療時(shí)代。

彼時(shí)，業(yè)界對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的判斷較為保守：突變率僅1-2%，兩款藥物幾乎同時(shí)上市，市場(chǎng)空間似乎已經(jīng)見頂，后續(xù)的臨床研發(fā)投入價(jià)值有限。因此近年來(lái)，相較于其他熱門靶點(diǎn)，RET要冷清許多，幾乎沒有。

但本次ASCO上讓人“意外”的表現(xiàn)則表明，這個(gè)賽道遠(yuǎn)未觸及天花板。背后的驅(qū)動(dòng)力來(lái)自三個(gè)方面。

第一，輔助治療拓展市場(chǎng)邊界。LIBRETTO-432的成功將RET抑制劑從晚期治療環(huán)境推向早期術(shù)后輔助。在精準(zhǔn)檢測(cè)持續(xù)普及的背景下，RET融合的發(fā)現(xiàn)率將不斷提高，看似小眾的人群實(shí)則也承載著不容忽視的用藥剛需。

第二，新一代藥物的迭代突破。在與已上市藥物的對(duì)比中，侖博替尼正在ORR、PFS乃至腦轉(zhuǎn)移控制上全面趕超，APS03118則針對(duì)RET抑制劑耐藥難題。這些進(jìn)步充分說(shuō)明，即使是已經(jīng)獲批藥物的成熟靶點(diǎn)，研發(fā)深度的差異仍可形成突圍式臨床優(yōu)勢(shì)。RET抑制劑在經(jīng)歷第一代的“從無(wú)到有”之后，正在向“從有到優(yōu)”邁進(jìn)。

第三，中國(guó)創(chuàng)新藥企力量的崛起。中國(guó)藥企經(jīng)過過去10年的積淀，正成為全球創(chuàng)新藥的核心源頭。雙抗、雙抗ADC、蛋白降解劑領(lǐng)域，本次ASCO近三分之一匯報(bào)研究源自中國(guó)。RET抑制劑也在復(fù)制這一敘事，包括科倫博泰在內(nèi)的藥企，此次攜帶新一代RET抑制劑集中亮相，不僅讓中國(guó)藥企在RET這個(gè)跨國(guó)藥企主導(dǎo)的戰(zhàn)場(chǎng)上占據(jù)一席，也進(jìn)一步加劇了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，推動(dòng)全球RET抑制劑的研發(fā)迭代。

說(shuō)到底，RET抑制劑的“意外”，其實(shí)是對(duì)過去幾年持續(xù)投入的肯定，也是未來(lái)更多小靶點(diǎn)故事開篇的信號(hào)。其本身是一個(gè)關(guān)于“深度決定價(jià)值”的絕佳案例。

對(duì)于創(chuàng)新藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，靶點(diǎn)本身的大小影響著藥物的峰值價(jià)值不假，但只要科學(xué)上有路可走、臨床上確有需求，任何一個(gè)靶點(diǎn)都值得被深入開發(fā)。

對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，與其在擁擠的超級(jí)靶點(diǎn)中爭(zhēng)奪微小的相對(duì)優(yōu)勢(shì)，不如在尚有余地的靶點(diǎn)中精耕細(xì)作，抓住臨床核心需求和結(jié)構(gòu)迭代的窗口。