結合實驗和模型理解疾病分子機制丨免疫復雜性讀書會第8期

導語

站在生命醫學研究范式轉換的關鍵節點，面對免疫網絡多Hierarchy結構、腫瘤異質性和動力學演進、細胞命運決定等復雜生命現象，傳統還原論與線性思維分析已不足呈現更加本質的洞察，一場認知方法論革命早已悄然進行。從Bohr到Delbruck，經Schroedinger，再到Crick與Watson，人類對生命現象的理解由達爾文時代的簡單自然語言描述到達了深刻理解其物質基礎和動力學結構的階段。作為第一性原理的DNA結構最終在化學鍵理論和對粗糙成像的基礎上被破譯起來，經歷分子生物學近80年的狂飆猛進，生命科學與醫學最終在物理學的框架下建立起恢弘大廈。而今基于對多體系統的復雜科學理解，動力系統理論知識作為第一性原理遷移至生命系統領域以助力理解。多Hierarchy基本單元間交互網絡建模和參數擬合相結合提供了一種整合多模態和多Hierarchy數據（需要參照粗粒化和重整化理論進一步探索）的抓手，為深入理解生命現象提供了一種【假說-機制驗證】之外的認知可能。本期讀書會為免疫復雜性讀書會第8期，南京大學王高偉教授將在本期用動力系統的語言重新向復雜生命問題提問（穩定態—臨界閾值—網絡拓撲決定可擾性），而以單細胞多組學+機器學習提煉出人體數據擬合，把復雜疾病從描述性列表轉化為機制性、可干預的工程問題——最終希望解析出可預測可干預的靶點結構。

集智俱樂部聯合廣州市荔灣中心醫院秦健勇醫生、四川大學生物醫學工程學院敖平教授、天津工業大學數學科學學院雷錦志教授、中山大學附屬腫瘤醫院張曉實教授以及中國科技大學生命科學院博士生秦曉玉共同發起，以免疫學為具體場景，以復雜科學為方法論，試圖整合范式轉型與理論構建、機制研究與數理建模、藥物研發和臨床實踐以腫瘤免疫治療為核心問題探討21世紀生命科學認知范式轉型的關鍵細節。

自2026年4月13日啟動，每周一晚19：30-21：30進行，持續時間預計26周。歡迎對腫瘤免疫學、系統生物學、復雜網絡與數學生物學交叉領域感興趣的朋友加入！

報告簡介

胰島β細胞的功能改變和基因調控異常是2型糖尿病（T2D）的一個標志，但目前我們對其驅動機制仍缺乏全面的理解。在本次講座中，我將介紹一種結合實驗與計算來識別T2D中β細胞功能障礙機制的策略。

我將首先介紹在單個人類β細胞中測得的染色質活性、基因表達和細胞功能的實驗數據。接著，我將引入一個受盧里亞-德爾布呂克波動實驗啟發的機器學習流程，該流程能夠從異質性的人類單細胞數據中，穩健地鑒定出兩種與T2D相關的β細胞亞型。通過基因調控網絡分析，我進一步識別了維持這兩種β細胞亞型身份，并決定它們在T2D中相關功能改變的基因調控程序。

這項研究彰顯了將實驗工具與計算工具相結合，在識別復雜疾病機制方面的強大能力。

分享大綱

核心概念

胰島β細胞功能障礙是2型糖尿病的核心。為揭示其機制，我們整合了單細胞多組學實驗與計算分析。受經典波動實驗啟發，我們開發了機器學習方法，從異質性數據中鑒定出兩種關鍵的β細胞亞型，并揭示了其比例失衡是疾病的重要特征。通過構建基因調控網絡，我們進一步解析了維持亞型身份及導致功能失調的調控程序。這項工作展示了結合實驗觀測與理論建模在解析復雜疾病機制中的強大力量。

1. β細胞亞型分化與疾病狀態轉換

研究挑戰了β細胞是同質群體的傳統觀點，揭示其內部存在功能特性不同的亞型。在2型糖尿病（T2D）中，關鍵的變化并非所有細胞同步緩慢惡化，而是兩種主要亞型（如“健康態”beta-1與“應激態”beta-2）的比例發生了根本性翻轉。這種亞型構成的轉變，是疾病進展的一個關鍵特征，而非僅僅是所有細胞功能的均勻下降。

1. 基因調控網絡決定細胞身份與功能

細胞的身份和功能狀態由復雜的基因調控網絡所決定。該研究通過構建網絡模型，發現不同亞型由不同的核心轉錄因子（如HNF1A與TCF4）主導，它們形成穩定的調控回路，并相互抑制，構成一個“雙穩態開關”。T2D的遺傳風險變異往往富集在這些亞型特異性的調控區域，通過破壞網絡的平衡，推動細胞從健康狀態向疾病狀態轉換，并最終導致胰島素分泌等功能障礙。

1. 多組學整合與計算生物學驅動的機制發現

研究范式強烈依賴于實驗與計算的深度融合。具體而言，通過整合單細胞水平的多組學數據（如染色質可及性ATAC-seq和基因表達RNA-seq），獲取對細胞狀態的多層次觀測。隨后，利用機器學習、網絡分析和數學建模等計算工具，從高維度、高噪聲的異質性數據中，穩健地提取出亞型結構、推斷調控網絡，并量化疾病進展的動態（如“腫瘤發生指數TI”或亞型比例變化）。這種“數據→計算建模→機制假設→實驗驗證”的閉環，是解析復雜疾病系統化機制的核心策略。

主講人介紹

主講人：王高偉研究員，2010年畢業于重慶大學計算機學院獲工學學士學位。2010至2016年在上海交通大學獲理學博士學位。2016至2022年在加州大學圣地亞哥分校醫學院進行博士后研究，2022年4月晉升為Assistant Project Scientist。2023年加盟南京大學現代生物研究院，組建"復雜疾病和定量生物學"實驗室，擔任準聘助理教授，研究員，課題組長（Principal Investigator），博導。2024年入選中組部國家級青年人才項目，至誠青年教授以及“江蘇特聘教授”。 王高偉教授致力于結合實驗、計算和理論以揭示復雜疾病發生發展的規律和關鍵分子機制，并基于此探索復雜疾病的預防和治療策略。在計算和理論方面，王高偉教授采用動力系統中的方法和概念，建立數學模型對基因調控網絡進行定量描述。通過計算模擬和理論分析研究了網絡結構對于細胞穩定性、適應性以及命運調控的影響。在計算和理論工作基礎上，王高偉教授和實驗生物學家合作，綜合運用生物信息、機器學習、數學模型和網絡分析等開發了新的數據分析方法，對白血病、肝癌和二型糖尿病發生發展過程中的基因組、表觀遺傳組、轉錄組、蛋白組等數據進行定量分析。通過結合實驗、計算和理論，以多學科交叉的方式對上述復雜疾病的發生發展規律和關鍵分子機制進行了深入研究，相關研究成果以其為第一和通訊作者（含共同）發表于Nature Genetics, Developmental Cell, PNAS，Advanced Science等國際著名期刊。

參考文獻

1. Hu, R.*, Ma,Q.*, Kong, Y.*, Wang, Z., Xu, M., Chen, X., Su, Y., Xiao, T., He, Q., Wang, X., Xu, W., Yang, Y., Wang, X., Li, X., Liu, Y., Chen, S., Zhao, R., Guo, M. #,Wang, G. #, Li, W. # (2025). A Compound Screen Based on Isogenic hESC-Derived β Cell Reveals an Inhibitor Targeting ZnT8-Mediated Zinc Transportation to Protect Pancreatic β Cell from Stress-Induced Cell Death. Advanced Science, 2413161

2. Wang, G., Chiou, J., Zeng, C.*, Miller, M., Matta, I., Han, J. Y., Kadakia, N., Okino, M., Beebe, E., Mallick, M., Camunas-Soler, J., dos Santos, T., Dai, X., Ellis, C., Hang, Y., Kim, S., Macdonald, P., Kandeel, F., Preiss, S.#, Gaulton, K.#, Sander, M.# (2023). Integration of genetics with single-cell multiomic measurements across disease states with genetics identifies mechanisms of beta cell dysfunction in type 2 diabetes. Nature Genetics, 55, 984-994.

3. Zhu, H.*,Wang, G.*, Nguyen-Ngoc, K. V., Kim, D., Miller, M., Goss, G., Kovsky, J., Harrington, A., Saunders, D., Hopkirk, A., Melton, R., Powers, A., Preissle S., Spagnoli, F., Gaulton, K., Sander, M.# (2023). Understanding cell fate acquisition in stem cell-derived pancreatic islets using single-cell multiome-inferred regulomes. Developmental Cell, 58, 727-743.

4. Wang, G., & Sander, M (2021). A multi-omics roadmap of β-cell failure in type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology, 17, 641-642.

5. Krauss A.Redefining the scientific method: as the use of sophisticated scientific methods that extend our mind. PNAS Nexus. 2024;3(3):pgae112.DOI:10.1093/pnasnexus/pgae112|PMCID: PMC10981393

讀書會在做什么

免疫復雜性讀書會，從2026年4月13日開始，每周一晚19：30，連續半年，聚焦免疫復雜性主題。

讀書會主題劃分為三個模塊：

【導言】生命科學范式漫談

由資深生命科學研究者朱景德教授激情暢談復雜系統范式對于生命科學研究的意義。

【機制解讀篇】

由中國學者敖平教授介紹基于普適的達爾文演化力學這個第一性原理發展起來內源性網絡理論在理解復雜生命現象中的應用；這部分的整體架構是以EVO-DEV-ECO框架展開的，邀請國內研究免疫機制演化和發育的頂尖團隊，分享他們的研究成果。同時對免疫機制的核心問題如免疫代謝、T細胞功能調控網絡、神經-免疫的對話由長期關注此問題的資深學者展開探討。

范式轉換需以方法論為基礎，由在此領域深耕的青年才俊介紹干濕結合的生物學機制研究方法，免疫穩態與免疫韌性是免疫健康的主旋律，我們也嘗試基于復雜科學視角嘗試對其進行解讀……

【數理建模篇】

數學本質上是一種對認知進行準確描述和具有很強邏輯性的語言，由通用的數學符號體系建立起來的數學語言作為科學基礎的工具為人類深化對自然界的認知起了不可或缺的作用，數學在不斷演化中發展，同時不斷拓展著人類的認知邊疆。

不少物理學家都曾感嘆數學不可思議的有效性，數學，尤其是對稱性思想在構建物理學宏偉大廈的過程中是不可缺少的工具。數學在科學發展史上的巨大作用，使得科學家們又嘗試以數學工具介入對生命現象的探索，但又難免惆悵：喟嘆其不可思議的無效性。

癌生物學家 Robert Weinberg 提出“數學能否幫助人們理解生物系統復雜行為的合理性”這樣一個極具挑戰的問題。應用數學家林家翹先生提出“20世紀的應用數學聚焦于物理學問題，21世紀的應用數學數學應致力解決生物學問題”，預示了數學與生命科學交叉融合的重要性。在數理建模篇，將由國內一流的數學生物學團隊介紹他們在這一領域的探索，側重于腫瘤免疫相互作用的數學建模，嘗試通過機理與數據驅動相結合的研究手段，采用微分方程組(隨機或確定性)并結合隨機模擬來描述腫瘤免疫響應的動力學演變過程。

虛擬細胞在當前AI高歌猛進的時代背景下似乎成了時代的寵兒——2026年伊始，最小人造細胞JCVI-syn3A的數字克隆取得新的進展——虛擬細胞精確復現了細胞分裂動力學周期和關鍵事件。虛擬細胞是理解生命現象的前沿領域，被寄希望應用于藥物研發和臨床藥理學領域。本次讀書會邀請到了首屆全球虛擬細胞大賽冠軍團隊百圖生科技術副總監郭玉成博士，他將對該次突破性虛擬細胞建模的技術路線進行解讀，郭玉成博士目前已經著手在實驗室復現此次虛擬細胞的動力學過程。

【工程技術篇】

這一模塊將從國藥之光康方生物雙抗類藥物的研發實踐開始，討論免疫調節工具研發的工程實踐，藥物的臨床驗證和優化使用情況。最后聚焦到臨床痛點，宿主治療響應的評估與監測，提高藥物有效率的聯合治療和系統管理策略。

模塊的設計初衷是希望通過系統回顧雙特異性抗體的研發邏輯、PD-1抑制劑的臨床藥理、免疫紊亂的抗炎治療、情緒應激與免疫應答之間的機制，結合幾個具體的典型案例，來討論：

宿主免疫對治療響應的監控與控制，

如何優化腫瘤免疫聯合治療方案？

進而在本模塊跨學科討論的基礎上回歸到第一性原理，探討新生物視角下臨床困境的出路和科學探索方向。

【總結】

由在腫瘤免疫學領域深耕20余年的張曉實教授主持討論，主題是“提高腫瘤免疫治療應答率的聯合用藥策略和系統管理框架”。

時間信息

2026年6月8日（周一）晚19:30-21:30，騰訊會議線上進行，感興趣的朋友掃碼報名加入免疫復雜性讀書會后，可進入學員群進行交流。

報名讀書會：

「免疫復雜性讀書會：范式、理論與工具」

，是一個以免疫現象為核心場景，以復雜科學為方法論，試圖整合機制研究、數理建模、研發和臨床實踐問題來思考21世紀生命科學認知范式轉型的跨學科研討社群。

講者們來自各自領域的一線前沿，將基于自己長期的工作積淀與思考展開演講，同時提供精要的參考文獻。

本讀書會將圍繞一個臨床問題——如何優化以免疫治療為中心的控瘤策略？——來展開討論。

試圖以范式思考與理論建模視角，回歸到第一性原理的起點，去重構認知框架，激發對話與洞見。

發起人團隊認為，將免疫系統視為動態復雜適應性網絡，基于認知范式思考腫瘤免疫治療的瓶頸——或能對當前免疫治療的困境有所突破，構建出一套有效的聯合治療原則性框架，為臨床實踐提供指引。

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報名方式

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第二步：填寫信息后，付費報名。如需用支付寶支付，請在PC端進入讀書會頁面報名支付：

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PS：

我們鼓勵圍繞系統腫瘤免疫學、系統生物學、復雜網絡與數學生物學及相關具體問題的深入探討。為保證討論質量，請避免發表脫離本期讀書會主題、缺乏實證基礎或過于空泛的哲學思辨類內容。

若討論內容明顯偏離主題，經主持人提醒后仍未調整，為維護整體學習環境，我們將不得不將該成員請出討論群，并根據其實際參與進度，對未參與部分按比例辦理退費。

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