首醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院安靜團(tuán)隊(duì)揭示登革熱感染致胎兒宮內(nèi)生長受限機(jī)制新發(fā)現(xiàn)——胎盤內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡成關(guān)鍵推手

登革熱作為一種由登革病毒（d engue virus, DENV ）感染引起的急性傳染病，已成為全球重大公共衛(wèi)生威脅。據(jù)估算，全球一半以上的人口面臨登革病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，每年感染病例約 3.9 億人次，其中約 0.96 億人次需要就醫(yī)。然而，目前尚無特異性抗病毒藥物用于治療， 已上市的登革疫苗適用人群有限，加之其遠(yuǎn)期安全性不明，存在諸多擔(dān)憂。

近些年來，妊娠期合并登革熱致不良妊娠結(jié)局已成為臨床面臨的新挑戰(zhàn)，其中胎兒宮內(nèi)生長受限（intrauterine growth restriction, IUGR）最為常見，嚴(yán)重影響胎兒短期生存與長期健康。然而，孕婦合并登革熱導(dǎo)致 IUGR 的分子機(jī)制尚未闡明，成為該領(lǐng)域的研究空白。

近日，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院安靜教授研究團(tuán)隊(duì) 在hLife上發(fā)表題為" Placental endothelial ferroptosis induced by neutrophil NETosis contributes to intrauterine growth restriction in dengue infection "的研究論文（圖1）。團(tuán)隊(duì)在 該領(lǐng)域取得重要突破，首次揭示中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成（neutrophil extracellular trap formation, NETosis）誘導(dǎo)的胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡，是登革病毒感染引發(fā) IUGR 的核心驅(qū)動(dòng)機(jī)制，為解釋登革熱致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生提供了重要依據(jù)，并為進(jìn)一步研發(fā)相關(guān)防治策略提供了新思路。

圖1 論文標(biāo)題及作者信息

該研究利用 I 型干擾素受體缺陷（Ifnar1 –/– ）小鼠，建立了 II 型登革病毒（DENV-2）感染致 IUGR 動(dòng)物模型，結(jié)合單細(xì)胞及轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析等多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，并通過鐵死亡抑制劑、NETosis 抑制劑及谷胱甘肽補(bǔ)充等實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證NETosis、鐵死亡和 IUGR 的因果關(guān)系，層層深入的解析了登革病毒感染導(dǎo)致 IUGR 的分子機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，登革病毒感染后小鼠胎盤出現(xiàn)明顯缺血、血管結(jié)構(gòu)破壞，胎鼠體重顯著降低，但胎兒組織中未檢測到病毒組分，說明胎兒體重減少并非病毒感染的直接作用（圖2A–2B）。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞中鐵死亡相關(guān)基因發(fā)生顯著轉(zhuǎn)錄重編程，而凋亡、自噬相關(guān)通路無明顯變化，提示鐵死亡可能是胎盤血管損傷的核心原因。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，病毒感染使胎盤組織中脂質(zhì)過氧化關(guān)鍵標(biāo)志物 4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal, 4-HNE）水平顯著升高（圖2C），鐵死亡核心調(diào)控蛋白谷胱甘肽過氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4, GPX4）表達(dá)顯著降低，且這種變化具有胎盤組織特異性。體外實(shí)驗(yàn)中，登革病毒感染人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）可引起明顯鐵死亡，而同樣對(duì)該病毒易感的 Vero 細(xì)胞、HepG2 細(xì)胞則無此反應(yīng)，證明登革病毒感染誘導(dǎo)的鐵死亡具有內(nèi)皮細(xì)胞特異性。隨即，研究團(tuán)隊(duì)利用鐵死亡抑制劑 Ferrostatin-1 （Fer-1）干預(yù)感染小鼠，發(fā)現(xiàn) Fer-1 有效緩解了胎盤缺血和血管損傷，顯著恢復(fù)胎兒體重，逆轉(zhuǎn)了 IUGR 表型，進(jìn)一步證實(shí)胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡是登革病毒誘導(dǎo) IUGR 的直接原因（圖2D）。

圖2 DENV-2感染致小鼠宮內(nèi)生長受限與胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡及抑制劑的改善作用

接下來，該研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注了病毒感染觸發(fā)胎盤內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染導(dǎo)致胎盤組織中氧化應(yīng)激水平顯著升高，表現(xiàn)為谷胱甘肽比例（oxidized-to-total glutathione ratio, GSSG/T-GSH）、丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平大幅上升；補(bǔ)充谷胱甘肽（intraperitoneal glutathione, GSH）可有效減輕鐵死亡和 IUGR，恢復(fù)胎盤血管密度，說明氧化應(yīng)激是驅(qū)動(dòng)胎盤內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵因子。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：登革病毒感染后，胎盤內(nèi)低密度中性粒細(xì)胞（low-density neutrophil, LDN）大量富集，這類中性粒細(xì)胞易發(fā)生過度 NETosis（圖3A），釋放大量活性氧（reactive oxygen species, ROS），成為胎盤氧化應(yīng)激的主要來源。利用 肽基精氨酸脫亞胺酶4（peptidylarginine deiminase 4, PAD4）抑制劑 GSK484 抑制 NETosis 后，胎盤脂質(zhì)過氧化水平顯著降低，氧化應(yīng)激穩(wěn)態(tài)恢復(fù)，血管損傷和 IUGR 表型得到明顯改善（圖3B – 3C）。 綜上，該研究系統(tǒng)的闡明了登革病毒感染致 IUGR 的分子機(jī)制：病毒感染誘導(dǎo)胎盤低密度中性粒細(xì)胞過度募集， 后者發(fā)生 NETosis 釋放 ROS 引發(fā)胎盤特異性氧化應(yīng)激，進(jìn)而胎盤組織中的谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）表達(dá)下調(diào)，觸發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡，導(dǎo)致胎盤血管損傷，最終引起胎兒 IUGR。研究明確了“NETosis-氧化應(yīng)激-鐵死亡” 軸在登革熱相關(guān)不良妊娠結(jié)局中的核心作用。

圖3DENV-2 感染對(duì)胎盤 NETosis 的影響及抑制劑的改善作用

這一研究成果具有重要的科學(xué)意義和價(jià)值。首先，研究結(jié)果揭示了登革病毒感染致胎盤血管損傷分子機(jī)制，首次將中性粒細(xì)胞 NETosis 與胎盤內(nèi)皮鐵死亡關(guān)聯(lián)起來，為病毒感染相關(guān)不良妊娠結(jié)局的研究提供了全新的視角，也為其他蚊媒病毒感染對(duì)妊娠影響的研究提供了參考框架。其次，研究證實(shí)了鐵死亡抑制劑、NETosis 抑制劑及谷胱甘肽補(bǔ)充可有效緩解病毒感染引發(fā)的胎盤損傷和 IUGR，為妊娠期合并登革熱的治療提供了潛在的靶向策略。

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作者簡介

盛子洋 副教授

第一作者

機(jī)構(gòu)：首都醫(yī)科大學(xué)

研究方向：蚊媒病毒致病機(jī)制與防治手段

曹嘉瑩 碩士研究生

第一作者

機(jī)構(gòu)：首都醫(yī)科大學(xué)

研究方向：重要蚊媒黃病毒的致病機(jī)制與防治手段

張浩 博士研究生

第一作者

機(jī)構(gòu)：首都醫(yī)科大學(xué)

研究方向：重要蚊媒黃病毒病毒致病機(jī)制與防治手段

李玥彤碩士研究生

第一作者

機(jī)構(gòu)：首都醫(yī)科大學(xué)

研究方向：中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)在登革病毒致胎盤損傷中的作用和機(jī)制

安靜 教授

通信作者

機(jī)構(gòu)：首都醫(yī)科大學(xué)

研究方向：蟲媒病毒致病機(jī)制與免疫預(yù)防手段

引用格式： Sheng Z, Cao J, Zhang H, et al. Placental endothelial ferroptosis induced by neutrophil NETosis contributes to intrauterine growth restriction in dengue infection. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.03.003.