PLoS Pathogens | 南京農(nóng)大周斌教授團(tuán)隊(duì)揭示日本腦炎病毒調(diào)控宿主葡萄糖代謝促進(jìn)病毒復(fù)制新機(jī)制

南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院周斌團(tuán)隊(duì)在《PLoS Pathogens》上發(fā)表了題為“Japanese encephalitis virus orchestrates GLUT4-mediated glucose metabolism to potentiate viral replication via insulin receptor signaling”的文章。研究揭示了日本腦炎病毒（JEV）如何通過(guò)非結(jié)構(gòu)蛋白NS3巧妙地重塑宿主葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而促進(jìn)病毒復(fù)制。特別是，NS3蛋白通過(guò)激活胰島素受體信號(hào)通路中的IRS1-PI3K-Akt-mTORC1-SREBP-1c軸，精確調(diào)控GLUT4的表達(dá)及其膜轉(zhuǎn)運(yùn)，為JEV提供充足的葡萄糖供應(yīng)，從而顯著提高病毒的復(fù)制效率。

黃病毒（如日本腦炎病毒 JEV 、寨卡病毒 ZIKV 、登革 熱 病毒 DENV ）通過(guò)復(fù)雜地重新配置宿主的代謝網(wǎng)絡(luò)來(lái)建立適宜病毒復(fù)制的環(huán)境，然而通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ GLUT4 ）介導(dǎo)的葡萄糖攝取機(jī)制仍不完全明了。該研究發(fā)現(xiàn)， JEV 感染會(huì)導(dǎo)致廣泛的葡萄糖代謝重塑，表現(xiàn)為關(guān)鍵代謝效應(yīng)器的協(xié)同上調(diào)。研究表明，藥理學(xué)干預(yù)，尤其是通過(guò)阻斷葡萄糖代謝途徑，可顯著抑制 JEV 的復(fù)制，而外源性葡萄糖補(bǔ)充則能以濃度依賴(lài)的方式促進(jìn)病毒的傳播。

通過(guò)對(duì) 111 種代謝相關(guān)化合物進(jìn)行靶向篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一些選擇性 GLUT4 抑制劑，它們?cè)诳共《痉矫婢哂酗@著效果。值得注意的是， JEV 感染期間， GLUT4 的表達(dá)在多種細(xì)胞類(lèi)型中持續(xù)上調(diào)，雖然不同細(xì)胞類(lèi)型的上調(diào)程度不同。此外，鴨坦布蘇病毒（ DTMUV ）同樣也能誘導(dǎo) GLUT4 表達(dá)，這表明 JEV 與 DTMUV 可能共享一個(gè)潛在的保守機(jī)制。然而，仍需要在黃病毒屬的其他成員中進(jìn)行更廣泛的驗(yàn)證。

從機(jī)制上講， JEV 的非結(jié)構(gòu)蛋白 3 （ NS3 ）通過(guò)與胰島素受體底物 1 （ IRS1 ）相互作用，激活 IRS1-PI3K-Akt-mTORC1-SREBP-1c 信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng) GLUT4 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。同時(shí)， JEV 感染會(huì)引起 PI3K-Akt 依賴(lài)性的 AS160 磷酸化，進(jìn)而通過(guò) Rab8 和 Rab10 的協(xié)同作用促進(jìn) GLUT4 的囊泡運(yùn)輸。綜合來(lái)看，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種此前未被認(rèn)識(shí)的機(jī)制，即 JEV 通過(guò)宿主胰島素信號(hào)調(diào)控 GLUT4 的合成和膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而確保葡萄糖等代謝底物的持續(xù)供應(yīng)，維持病毒復(fù)制。這種以 GLUT4 為中心的代謝回路為基于宿主代謝的抗黃病毒屬病毒的宿主導(dǎo)向抗病毒策略提供了新的機(jī)制性靶點(diǎn)。

圖：病毒 NS3 蛋白通過(guò)激活宿主胰島素受體信號(hào)通路，調(diào)控葡萄糖代謝重編程的作用機(jī)制

南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院周斌教授和陳婧鐘山青年研究員為該論文的共同通訊作者。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院在讀博士生王奇為本論文第一作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2022YFD1800103）的資助與支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1014164