謝曉亮追憶科學(xué)狂人文特爾：一位卓爾不群，一腔孤勇的科學(xué)家英雄

克雷格·文特爾（Craig Venter）

撰文｜謝曉亮

2001年2月，人類文明迎來了一個(gè)里程碑式的時(shí)刻：《自然》[1]與《科學(xué)》[2]雜志相繼發(fā)表了人類基因組序列草圖。2月15日，由中、美、英、日、法、德六國組成的“人類基因組計(jì)劃”公共聯(lián)合體在《自然》雜志公布了首個(gè)人類基因組草圖及分析，投資約30億美元。中國作為唯一參與其中的發(fā)展中國家，由剛成立的北京華大基因研究中心聯(lián)合國家人類基因組南、北方中心，承擔(dān)了其中1%的測(cè)序任務(wù)，經(jīng)費(fèi)來源于科技部的863項(xiàng)目。次日，由克雷格·文特爾[3]所領(lǐng)導(dǎo)的Celera公司——這支采用全新技術(shù)路徑的“民營隊(duì)”——在《科學(xué)》雜志上發(fā)布了其人類基因組序列（殊不知是Venter 本人的基因組）, 與國際隊(duì)共同抵達(dá)了這座人類里程碑。

2001年2月15日《自然》雜志封面和2001年2月16日《科學(xué)》雜志封面

上個(gè)星期， 我與同事黃巖誼在昌平實(shí)驗(yàn)室籌劃一個(gè)紀(jì)念人類基因組二十五周年的國際學(xué)術(shù)會(huì)議，正欲去信邀請(qǐng)克雷格·文特爾出席。未料信未及擬，噩耗先至——克雷格·文特爾已于2026年4月29日在圣地亞哥溘然長逝，享年七十九歲。那位在基因組學(xué)疆域里策馬揚(yáng)鞭、從不循規(guī)蹈矩的“科學(xué)狂人”，竟就此謝幕，令人深感惋惜。

我與文特爾的初次見面，要追溯到1997年。 當(dāng)時(shí)我在美國太平洋西北國家實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任PI，時(shí)任能源部（DOE）的領(lǐng)導(dǎo)Aristides(Ari)Patrinos在組織美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）年會(huì)時(shí)邀請(qǐng)文特爾和我作為他們支持的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人同臺(tái)做學(xué)術(shù)報(bào)告，并共進(jìn)早餐。文特爾講的是他剛完成的流感嗜血桿菌基因組測(cè)序——人類歷史上第一個(gè)被完全破譯的細(xì)菌基因組；我講的是我實(shí)驗(yàn)室剛完成的室溫下單分子動(dòng)力學(xué)研究。席間初見，文特爾神采飛揚(yáng)，言辭鋒利。Ari Patrinos此后在人類基因組計(jì)劃國家隊(duì)與民營隊(duì)（Celera公司）之間的博弈中扮演了重要的斡旋角色——而那頓早餐，也讓我無意間觀察到了歷史大幕拉開前的一個(gè)側(cè)影。

克雷格·文特爾（左）；阿里·帕特里諾斯（Ari Patrinos）（中間）；弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在2000年6月26日人類基因組新聞發(fā)布會(huì)上

1990年人類基因組計(jì)劃在美國正式啟動(dòng)，預(yù)計(jì)耗時(shí)十五年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者James Watson擔(dān)任其首任負(fù)責(zé)人[4]。 然而，歷史的節(jié)奏遠(yuǎn)比規(guī)劃書上的時(shí)間表更為緊湊。被譽(yù)為基因檢測(cè)領(lǐng)域“黃埔軍校”的Applied Biosystems（ABI）公司剛推出ABI Prism 3700型毛細(xì)管測(cè)序儀，文特爾便迅速估算：若有二三百臺(tái)這樣的儀器晝夜不停地運(yùn)轉(zhuǎn)，他便能搶在國家隊(duì)之前，先一步完成人類基因組的測(cè)序。 于是他說服ABI的總裁兼首席執(zhí)行官Tony White，和CTO Mike Hunkapiller,于1998年共同創(chuàng)立了ABI旗下的Celera Genomics，文特爾親任總裁，公開聲稱2001年便可完成人類基因組全部測(cè)序，而公共計(jì)劃原定要到2005年才完成。 這迫使公共計(jì)劃緊急提速，雙方在公開較量與私下斡旋中互相競逐。文特爾的核心底牌是“全基因組鳥槍法”（Whole-Genome Shotgun Sequencing）——把整個(gè)基因組打碎，依靠超級(jí)計(jì)算機(jī)“蠻力”組裝。三百臺(tái)ABI 3700晝夜轟鳴，日產(chǎn)出十七萬五千余條測(cè)序讀數(shù)。 當(dāng)時(shí)幾乎所有同行都認(rèn)為這絕無可能。 結(jié)果他拼成了！2000年6月26日，在華盛頓白宮，克林頓總統(tǒng)與人類基因組計(jì)劃公共聯(lián)合體的領(lǐng)導(dǎo)人Francis Collins，以及文特爾領(lǐng)導(dǎo)的Celera團(tuán)隊(duì)并肩宣布人類基因組工作草圖繪制完成。[5]

克雷格·文特爾（Craig Venter）（左）；比爾·克林頓（Bill Clinton）（中），弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在2000年6月26日新聞發(fā)布會(huì)上

人類基因組計(jì)劃的完成有著深遠(yuǎn)的意義。它催生了下一代測(cè)序技術(shù)的技術(shù)革命，也奠定了個(gè)體化醫(yī)療——例如癌癥伴隨診斷——的根基。其影響力已遠(yuǎn)超生物學(xué)范疇，僅舉數(shù)例：

• 2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、德國馬普進(jìn)化人類學(xué)研究所的Svante P??bo，正是借助基因組測(cè)序技術(shù)完成了對(duì)尼安德特人基因組的破譯，以古DNA的實(shí)證勾勒出智人約三十萬年前起源于非洲、約七萬年前走出非洲后與尼安德特人發(fā)生過基因交流（現(xiàn)代歐亞人群中約1%—4%的基因組來自尼安德特人）的演化版圖。[6]

• 2008年,香港中文大學(xué)盧煜明教授發(fā)明無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT），通過對(duì)孕婦血液中2%來自胎兒的DNA的測(cè)序，來判別胎兒是否正常，徹底改變了唐氏綜合征等染色體疾病的產(chǎn)前檢測(cè)。[7]

• 2020年，新冠伊始，我和曹云龍的北大團(tuán)隊(duì)普及了單個(gè)人類B細(xì)胞的高通量測(cè)序方法，使得全球科學(xué)家能夠快速在康復(fù)期病人的血液中找到高效新冠中和抗體。[8]

• 2025年，英國生物銀行全基因組測(cè)序聯(lián)盟（UK Biobank Whole-Genome Sequencing Consortium）在《自然》雜志上發(fā)表了490,640名參與者的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)——目前最大規(guī)模的人群全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)之一，這一基因組學(xué)的大數(shù)據(jù)已導(dǎo)致新的醫(yī)藥靶點(diǎn)。[9]

我與文特爾的第二次交集在2004年。那時(shí)我已離開太平洋西北國家實(shí)驗(yàn)室，在那里所做的單分子酶學(xué)研究讓我獲得了哈佛的終身教職。 基于我們研究的單分子酶循環(huán)檢測(cè)技術(shù)，幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室正試圖實(shí)現(xiàn)單分子DNA測(cè)序。初到哈佛的我忙于教書、找經(jīng)費(fèi)、搭實(shí)驗(yàn)室，無暇顧及測(cè)序儀。當(dāng)時(shí)我正經(jīng)歷從物理化學(xué)向分子生物學(xué)的跨界轉(zhuǎn)型，為了于單個(gè)活細(xì)菌細(xì)胞中在單分子的基礎(chǔ)上定量研究分子生物學(xué)的中心法則，我申請(qǐng)了國立衛(wèi)生研究院首設(shè)的“院長先鋒獎(jiǎng)”（NIH Director's Pioneer Award）。 該獎(jiǎng)項(xiàng)專為支持高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的原創(chuàng)研究而設(shè)。首屆評(píng)選從約一千份提名中遴選出九位獲獎(jiǎng)?wù)撸咳嗣磕戢@五十萬美元直接經(jīng)費(fèi)，連續(xù)五年。 最終的面試評(píng)審官中，便有克雷格·文特爾。 答辯時(shí)，他以刁鉆之問步步緊逼，我亂了陣腳，連結(jié)論也沒來得及講完就被叫停。我自忖此次機(jī)會(huì)已然喪失，頗為沮喪。出乎意料的是，我最終還是收到了獲獎(jiǎng)通知。說明文特爾最終還是高抬貴手——認(rèn)可我那份題目大膽的申請(qǐng)書。 也許他要看的，不是能不能在他面前滴水不漏，而是有沒有膽量在科學(xué)上冒一次真正值得的風(fēng)險(xiǎn)。

2007年以后，新一代測(cè)序儀的出現(xiàn)使得DNA測(cè)序的成本的下降速度超越了半導(dǎo)體工業(yè)的摩爾定律，當(dāng)時(shí)的行業(yè)目標(biāo)是“千（美）元基因組”。 2008年，我的前博士后孫洪業(yè)正在Applied Biosystems（ABI）主持單分子測(cè)序儀研發(fā)項(xiàng)目，他邀請(qǐng)我去做ABI的顧問。Mike Hunkapiller在ABI退休后去PacBio做CEO，他的繼任者又邀請(qǐng)我加入了ABI的科學(xué)家顧問委員會(huì)（SAB）。 SAB的牽頭人是參與果蠅基因組測(cè)序的劍橋教授Michael Ashburner[10]， 這給了我難得的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)。我以前在哈佛做的是基礎(chǔ)研究——大學(xué)里的教授——往往擅長把平凡課題的意義歸納得引人入勝，也許學(xué)術(shù)交流的必備技能。 但我在ABI聽到的是“個(gè)體化醫(yī)療”——用個(gè)人的基因組學(xué)信息來為疾病提供個(gè)體化治療方案，其意義不言而喻。我一頭扎進(jìn)了這場方興未艾的技術(shù)革命。

在ABI的全員大會(huì)上，我見到了克雷格·文特爾——只不過是在大屏幕上，他的畫面是衛(wèi)星傳輸過來的。文特爾當(dāng)時(shí)好像正開著他那艘九十五英尺的游艇，漂在加拉帕戈斯群島附近的太平洋上——就是達(dá)爾文琢磨出進(jìn)化論的那個(gè)地方。 他正忙著收集微生物樣品，要把方圓幾百海里內(nèi)所有活物統(tǒng)統(tǒng)測(cè)一遍。就這樣，宏基因組學(xué)讓他給開了個(gè)頭。我記憶中的文特爾，就是那個(gè)桀驁不馴，好戰(zhàn)求勝的“科學(xué)狂人”。

就是在那個(gè)時(shí)候，我所在的SAB見證和參與了ABI 新一代測(cè)序儀 SOLiD 的上市過程。2009 年快退休的Tony White 要把ABI出售給Life Technology，公司方面因此解散了ABI的 SAB。從此我的哈佛實(shí)驗(yàn)室便不再受行業(yè)回避約束，開始研制測(cè)序儀。 我們開發(fā)了一個(gè)新的DNA測(cè)序化學(xué)方法， “熒光產(chǎn)生測(cè)序法”[11]。而早在2007年初， Illumina就憑借對(duì)Solexa的收購?fù)瓿闪藴y(cè)序儀的市場壟斷，促使我與黃巖誼在北京大學(xué)開始合作推動(dòng)國產(chǎn)測(cè)序儀的研發(fā)。 目前國際上全基因組測(cè)序價(jià)格已從1000美元降至約200美元，國產(chǎn)測(cè)序儀只需幾百人民幣。 比如經(jīng)過黃巖誼團(tuán)隊(duì)多年努力，賽納生物科技基于“熒光產(chǎn)生測(cè)序法”的 LumoSeq已大幅減低成本[12]，正在有力推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的普及。

后來我在哈佛聽文特爾的講座。那時(shí)他的科研興趣已先后轉(zhuǎn)向合成生物學(xué)和人類衰老——都是基因組學(xué)密切相關(guān)，且極具前瞻性。 他似乎志在造物，正在從“解讀生命”轉(zhuǎn)向“編寫生命”，再到“延長生命”。 他不僅每次都一馬當(dāng)先，而且總能獲得新的資源支持，以市場化的方式來踐行自己的想法。我告訴他我得到了NIH 先鋒獎(jiǎng)，并問他是否還記得面試過我，他會(huì)意地點(diǎn)點(diǎn)頭。

“院長先鋒獎(jiǎng)”五年的支持徹底改變了我哈佛實(shí)驗(yàn)室的研究范式。可五年資助周期結(jié)束后，實(shí)驗(yàn)室又重新面臨尋找項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的問題。恰逢NIH開始允許申請(qǐng)人第二次申請(qǐng)這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，也許是因?yàn)槲业谝淮蔚某晒诒?013年我有幸成為該獎(jiǎng)成立以來首次兩次榮獲這一殊榮的人。 這輪資助通過，讓我得以參與繼新一代測(cè)序之后又一場新的技術(shù)革命——單細(xì)胞基因組學(xué)。通俗地說，從一個(gè)單細(xì)胞出發(fā)，即可獲得其完整的基因組序列。我的哈佛實(shí)驗(yàn)室2012年開發(fā)出均勻單細(xì)胞擴(kuò)增的MALBAC技術(shù)[13]。 2014年，我們和北京大學(xué)的喬杰和湯富酬教授合作，利用這個(gè)技術(shù)發(fā)明了胚胎植入前遺傳學(xué)篩查方法[14]，接生了第一個(gè)MALBAC 嬰兒，避免了其父親的遺傳疾病。與之形成對(duì)比的是，這位孩子的父親在找到我們之前，花費(fèi)了兩三年時(shí)間，依靠傳統(tǒng)測(cè)序手段才查明自身的致病原因。 迄今為止億康基因和北醫(yī)三院與國內(nèi)多家單位合作，該技術(shù)已累計(jì)幫助上萬個(gè)單基因病家庭，成功阻斷了致病基因的后代傳遞。 這項(xiàng)工作已成為單細(xì)胞基因組學(xué)服務(wù)生殖醫(yī)學(xué)的典型案例。

這一工作是主要是在北京大學(xué)完成。我與北大同事蘇曉東，黃巖誼在學(xué)校支持下，于2010年創(chuàng)辦了BIOPIC[15]——一個(gè)著重學(xué)科交叉與技術(shù)驅(qū)動(dòng)的生物醫(yī)學(xué)研究中心。為此，我在高頻率往返北京和波士頓之間八年后，于2018年全職回到母校北京大學(xué)，任教于BIOPIC， 并于2020 年加入昌平實(shí)驗(yàn)室。我目前的科研工作，除了基因組醫(yī)學(xué)，也聚焦到基因組的解碼與調(diào)控這一基礎(chǔ)研究方向。人類基因組測(cè)序完成時(shí)，MIT生物學(xué)家Eric Lander曾感慨：“人類基因組，買了本天書，就是難以讀懂。” 25年過去了，我們遠(yuǎn)遠(yuǎn)未讀懂這部天書。每次實(shí)驗(yàn)室組會(huì)，新的觀察、發(fā)現(xiàn)都讓我敬畏這本天書的深?yuàn)W。我甚至覺得，讀懂它，比測(cè)序得到它更難！而解析它的意義同樣不言而喻。我為我們的進(jìn)展感到欣慰[16]，也深知這一探索或許無比漫長！現(xiàn)在誰都會(huì)說需要AI，我同意，但我覺得更需要的是AI依靠的精準(zhǔn)生物大數(shù)據(jù)，更需要的是AI很難直接產(chǎn)生的原理。但回望來路，這一切的起點(diǎn)，正是25年前人類終于獲取了這部關(guān)乎自身命運(yùn)的天書！

我與文特爾算不上熟識(shí)，但過去二十年在基因組學(xué)的工作中，經(jīng)常不自覺地受到他的啟迪、影響和激勵(lì)。他是一個(gè)備受爭議的科學(xué)家——比如基因測(cè)序早期，他曾試圖為人類基因申請(qǐng)專利，引發(fā)科學(xué)界眾怒。然而，他對(duì)人類基因組所做出的貢獻(xiàn)不可磨滅。正由于他的存在，人類基因組測(cè)序比原計(jì)劃提前多年完成，讓人們可以更早享受它所帶來的紅利。他有過人的洞察力、感召力、凝聚力和執(zhí)行力。 他會(huì)“忽悠”，卻有擔(dān)當(dāng)，更付諸行動(dòng)——開疆拓土，另辟蹊徑。“全基因組鳥槍法”是他和他的團(tuán)隊(duì)最重要的科學(xué)方法學(xué)貢獻(xiàn)。他是美國生物醫(yī)學(xué)體系的叛逆者，卻得以在該體系的包容下施展自己的才華，為人類做出了歷史性的貢獻(xiàn)。

我們追思的是這樣一位卓爾不群，一腔孤勇的科學(xué)家英雄。

• 本文作者謝曉亮，系生物物理化學(xué)家，現(xiàn)任昌平國家實(shí)驗(yàn)室主任、北京大學(xué)李兆基講席教授，理學(xué)部主任（兼）。改革開放后大陸學(xué)者分別獲得哈佛大學(xué)終身教授和冠名講席教授的第一人。于2018年全職回到母校北京大學(xué)工作。其團(tuán)隊(duì)的研究顯著提升了胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)的精準(zhǔn)度，已使得上萬患有單基因遺傳疾病的家庭成功避免了致病基因的后代傳遞。新冠疫情期間，其團(tuán)隊(duì)研發(fā)出的廣譜中和抗體藥物迄今仍保持未被病毒變異株逃逸的記錄。謝曉亮是中國科學(xué)院院士，美國國家科學(xué)院、國家醫(yī)學(xué)院、藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院三院外籍院士，曾獲多項(xiàng)國內(nèi)外重要獎(jiǎng)項(xiàng)，主要包括美國阿爾伯尼生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、美國化學(xué)會(huì)彼得·德拜物理化學(xué)獎(jiǎng)、中關(guān)村獎(jiǎng)突出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)和騰沖科學(xué)大獎(jiǎng)。

• 利益沖突聲明：謝曉亮是賽納生物科技（北京）有限公司（Cygnus Biosciences (Beijing) Co., Ltd.）和億康基因有限公司（Yikon Genomics Co. Ltd.）的聯(lián)合創(chuàng)始人及股東。

參考資料：

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• [2] Venter, J. C. et al. The sequence of the human genome. Science 291, 1304–1351 (2001).
• [3] Venter, J. C. A Life Decoded: My Genome, My Life. Viking, 2007. 中文譯本：《解碼生命》，克雷格·文特爾著.
• [4] Xie, X. S. 悼沃森：DNA結(jié)構(gòu)的世紀(jì)傳奇以及一些回憶 [Tribute to Watson: The Century-Long Legend of DNA Structure and Personal Memories]. Mr. Science (賽先生), Nov. 11, 2025. https://mp.weixin.qq.com/s/_JVKMYI68OAmg0jQ2aO0_w
• [5] Davies, K. The Sequence: Inside the Race for the Human Genome. Weidenfeld & Nicolson (UK) / Free Press (US), 2001.
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• [9] UK Biobank Whole-Genome Sequencing Consortium. Whole-genome sequencing of 490,640 UK Biobank participants. Nature 645, 692–701 (2025).
• [10] Ashburner, M. Won for All: How the Drosophila Genome Was Sequenced. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2006.
• [11] Sims, P. A., Greenleaf, W. J., Duan, H. & Xie, X. S. Fluorogenic DNA sequencing in PDMS microreactors. Nature Methods 8, 575–580 (2011).
• [12] 賽納生物科技. LumoSeq測(cè)序平臺(tái)相關(guān)介紹. 微信公眾號(hào), 2025. https://mp.weixin.qq.com/s/tAFNrGxDLVbOsGPEyPp6aQ
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• [15] 蘇曉東 主編. 《聚天下英才而用之——BIOPIC十五年》. 北京大學(xué)出版社, 2025. ISBN: 9787301369227.
• [16] He, Z. et al. Genome-wide single-cell and single-molecule footprinting of transcription factors with deaminase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 121, e2423270121 (2024).