吃靶向藥很快就“耐藥”？醫(yī)生最新發(fā)現(xiàn)，從源頭堵死癌細(xì)胞退路！

作者：Tony

“明明吃著最好的三代藥，怎么才半年就沒用了？”在與癌共舞論壇中，這樣的焦慮和疑問(wèn)每天都在上演。

奧希替尼，這個(gè)讓無(wú)數(shù)EGFR突變肺癌患者看到希望的“明星靶向藥”，就像是精準(zhǔn)制導(dǎo)的導(dǎo)彈，能精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞。但很快，醫(yī)生和患者們就遇到了新的攔路虎：耐藥。

那么，癌細(xì)胞究竟是怎么躲過(guò)導(dǎo)彈襲擊的？最近，一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)南京醫(yī)科大學(xué)的研究[1]，像一部精彩的偵探小說(shuō)，一步步揭開了癌細(xì)胞的狡猾伎倆。原來(lái)，它竟然偷偷學(xué)會(huì)了金庸筆下的“乾坤大挪移”，把藥物帶來(lái)的傷害，神不知鬼不覺地轉(zhuǎn)移給了隔壁的“鄰居”……

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一部細(xì)胞間的“宮斗劇”

要理解癌細(xì)胞的詭計(jì)，我們得先認(rèn)識(shí)一下腫瘤微環(huán)境里的幾個(gè)關(guān)鍵“角色”。

• 主角：肺癌細(xì)胞，我們的頭號(hào)敵人。
• 鄰居：癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），它們本來(lái)是維持組織結(jié)構(gòu)的“環(huán)衛(wèi)工人”，但常常被癌細(xì)胞“教壞”，反而成了幫兇。

以往的研究發(fā)現(xiàn)，這些“壞鄰居”（成纖維細(xì)胞）會(huì)分泌各種物質(zhì)“喂養(yǎng)”癌細(xì)胞，幫助它們耐藥。但這次的研究卻發(fā)現(xiàn)了一個(gè)更驚人的秘密：癌細(xì)胞不僅會(huì)“索取”，還會(huì)“甩鍋”！

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癌細(xì)胞偷練“乾坤大挪移”：把傷害轉(zhuǎn)移給鄰居

科學(xué)家們?cè)诜治鰧?duì)奧希替尼耐藥的肺癌患者樣本時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一類特殊的“壞鄰居”——叫做RGS5/MYL9雙陽(yáng)性成纖維細(xì)胞。只要有它們?cè)冢颊叩闹委熜Ч秃懿睿[瘤很容易卷土重來(lái)。

這到底是為什么呢？為了搞清楚，研究人員在顯微鏡下上看了一場(chǎng)“宮斗劇”。

他們把這些“壞鄰居”和肺癌細(xì)胞放在一起培養(yǎng)，然后給肺癌細(xì)胞用上了奧希替尼。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：有“壞鄰居”陪著的肺癌細(xì)胞，似乎進(jìn)入了一種“假死”或者“冬眠”的狀態(tài)（學(xué)名叫“持久耐藥細(xì)胞”）。在這種狀態(tài)下，它們不吃不喝、也不怎么分裂，就像樹袋熊一樣懶洋洋的，讓藥物很難再傷到它們。

更神奇的是，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這一切的發(fā)生，都離不開癌細(xì)胞和鄰居的“親密接觸”——它們必須緊緊地挨在一起。

為什么非要挨在一起呢？順著這個(gè)線索深挖下去，真相終于浮出水面。

我們都知道，細(xì)胞里有個(gè)叫“線粒體”的部件，它是給細(xì)胞供應(yīng)能量的“發(fā)電廠”。靶向藥之所以能殺死癌細(xì)胞，其中一個(gè)手段就是破壞它的“發(fā)電廠”，讓它能量耗盡而亡。

可狡猾的癌細(xì)胞想出了一個(gè)辦法：既然我的“發(fā)電廠”被你（藥物）破壞了，那我就把這些快要壞掉的“發(fā)電廠”（受損線粒體），通過(guò)挨著鄰居的那個(gè)“身體接觸點(diǎn)”，直接轉(zhuǎn)移給旁邊的“壞鄰居”！

線粒體通過(guò)隧道納米管轉(zhuǎn)移；圖源：《Nature》

這一幕，簡(jiǎn)直就是武俠小說(shuō)里的“乾坤大挪移”——把敵人施加給自己的傷害，原封不動(dòng)地轉(zhuǎn)移給了別人！

這樣一來(lái)，癌細(xì)胞自己卸下了包袱，神清氣爽地進(jìn)入了“休眠”狀態(tài)，安然度過(guò)了藥物攻擊。而那位倒霉的“鄰居”，則莫名其妙地替癌細(xì)胞承擔(dān)了傷害，內(nèi)部開始“烏煙瘴氣”。

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抓住癌細(xì)胞“施法”的手：聯(lián)合用藥顯神威

那么，癌細(xì)胞這招“乾坤大挪移”究竟是怎么施展的呢？科學(xué)家們就像偵探一樣，把整個(gè)過(guò)程拆解成了幾個(gè)步驟：

1. “發(fā)功”信號(hào)：當(dāng)靶向藥（奧希替尼）攻擊癌細(xì)胞時(shí)，會(huì)損傷其線粒體并產(chǎn)生一類信號(hào)分子——活性氧；
2. “傳音入密”：這些信號(hào)會(huì)刺激癌細(xì)胞，讓它向周圍發(fā)出“SOS”求救信號(hào)（一種叫CCL11的趨化因子），這實(shí)際上是發(fā)出了“招募令”，把周圍的“壞鄰居”都吸引過(guò)來(lái)；
3. 搭建“橋梁”：同時(shí)，癌細(xì)胞內(nèi)部的“活性氧”信號(hào)還會(huì)啟動(dòng)兩個(gè)關(guān)鍵開關(guān)（Miro1和RhoA）。其中一個(gè)開關(guān)（RhoA）負(fù)責(zé)在癌細(xì)胞和鄰居之間搭建一座臨時(shí)的“橋梁”（隧道納米管），這就像是兩個(gè)細(xì)胞之間連上了一個(gè)通道；
4. “移花接木”：橋梁搭好后，癌細(xì)胞就通過(guò)這個(gè)“通道”，把自己體內(nèi)那些受損的、即將報(bào)廢的“線粒體”，一股腦地輸送給了鄰居。傷害，就此轉(zhuǎn)移成功！

清楚了癌細(xì)胞的套路，就好辦了。既然這個(gè)“橋梁”是關(guān)鍵，那我們把它拆了不就行了？

研究人員找到了一種已上市的叫法舒地爾的藥物，它原本是用于治療腦血管疾病的，但在這里，它可以精準(zhǔn)地抑制那個(gè)搭建“橋梁”的關(guān)鍵開關(guān)（RhoA）。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果是令人振奮的：當(dāng)把奧希替尼和法舒地爾聯(lián)合使用時(shí)，就像是既派出了導(dǎo)彈部隊(duì)，又派出了工兵部隊(duì)。導(dǎo)彈負(fù)責(zé)轟炸敵人，工兵負(fù)責(zé)拆掉敵人偷偷搭建的“橋梁”。

這樣一來(lái)，癌細(xì)胞的“乾坤大挪移”無(wú)法施展，受損的“線粒體”沒法甩給鄰居，就只能乖乖地被藥物殺死。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這種“雙藥組合”成功地縮小了腫瘤，并且顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存時(shí)間，即使是對(duì)于那些已經(jīng)形成微小殘留病灶的晚期“種子選手”，效果也同樣出色。

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給未來(lái)的啟示

這項(xiàng)研究不僅讓我們看到了癌細(xì)胞的狡詐，更給未來(lái)的治療指明了新的方向。法舒地爾本身就是一個(gè)已經(jīng)在臨床使用的老藥，安全性有保障，這意味著它有可能快速轉(zhuǎn)化，直接用于臨床。

未來(lái)，醫(yī)生們或許可以通過(guò)檢測(cè)患者腫瘤里有沒有那類“壞鄰居”（特定的成纖維細(xì)胞），來(lái)判斷患者是否容易耐藥，并提前采用靶向藥+“拆橋藥”的聯(lián)合方案，從源頭上堵死癌細(xì)胞的退路，讓耐藥來(lái)得更慢一些。

當(dāng)然，從實(shí)驗(yàn)室的驚喜到成為病友床頭常規(guī)的藥物，還有一段路要走。但每一次對(duì)敵人詭計(jì)的識(shí)破，都讓我們離最終的勝利更近一步。希望，就在前方！

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1].Liu T, Huang S, Li Z, et al. Transfer of Damaged Mitochondria from Cancer Cells to Cancer-Associated Fibroblasts Promotes Tyrosine Kinase Inhibitor Tolerance in EGFR-Mutant Lung Cancer. Cancer Res. Published online December 2, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-0433

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