顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙診治 專家共識(shí)（2024版）

顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙是指顱腦創(chuàng)傷 后引起機(jī)體的凝血、纖溶和抗凝途徑異常激活，導(dǎo)致凝血因子缺乏或功能異常所致的出血性疾病，是 一種特殊類型的創(chuàng)傷性凝血病。顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙高發(fā)，導(dǎo)致顱內(nèi)進(jìn)展性出血及術(shù)中大 出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，救治難度大，病死率高 。單純顱腦創(chuàng)傷患者急性期并發(fā)凝血功能障礙的發(fā)生率為 35. 2%，而顱腦創(chuàng)傷合并多發(fā)傷患者的凝血功 能障礙發(fā)生率高達(dá)46%。顱腦創(chuàng)傷后大量組織因子暴露導(dǎo)致凝血異常激活是顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的主要病理機(jī)制。早期識(shí)別并積極糾正顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙可顯著改善患者預(yù)后 。顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙起病隱匿、出現(xiàn)時(shí)往往不合并大出血、診斷標(biāo)準(zhǔn)不一、診療不規(guī)范，尚缺乏相關(guān)指南與共識(shí)。為此，國(guó)家創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)中心顱腦創(chuàng)傷專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科醫(yī)師分會(huì)神經(jīng)重癥專家委員會(huì)組織國(guó)內(nèi)神經(jīng)外科、神經(jīng)重癥科、重癥醫(yī)學(xué)科、血液科及護(hù)理相關(guān)專家，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域最新指南、共識(shí)和臨床研究，通過(guò)改良德?tīng)柗品ㄕ骷瘜＜医ㄗh，共同制訂《顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙診治專家共識(shí)（2024 版）》（以下簡(jiǎn)稱“本共識(shí)”），就顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的診斷與治療提出18條推薦意見(jiàn)，旨在規(guī)范臨床診治。

顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙診治推薦意見(jiàn)

1.顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的診斷與監(jiān)測(cè)

從內(nèi)到外，血管壁有三層： 內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）、平滑肌細(xì)胞（SMCs）和膠原纖維。血管內(nèi)皮是由內(nèi)皮細(xì)胞組成，它形成了血管腔與平滑肌細(xì)胞之間的界面。內(nèi)皮細(xì)胞可能在功能上表現(xiàn)出顯著的可塑性，這取決于它們所處的環(huán)境；例如，構(gòu)成血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞與主動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯不同的功能特征。然而，所有內(nèi)皮細(xì)胞都有一套共同的功能，包括止血調(diào)節(jié)，維持血管通透性，調(diào)解急性和慢性對(duì)各種類型損傷的免疫反應(yīng)，以及血管張力的控制[3]。內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生并釋放生物活性介質(zhì)調(diào)控血管壁的狀態(tài)，以應(yīng)對(duì)體液環(huán)境的變化。現(xiàn)有研究表明，一氧化氮（NO）在維持血管穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，但其合成和功能受多種因素調(diào)控，包括NO合酶（NOS）的不同亞型及其活性狀態(tài)。生理情況下，一氧化氮以L-精氨酸為底物由一氧化氮合酶催化生成。目前已知的一氧化氮合酶有三種亞型: 神經(jīng)元型NOS（nNOS/NOS I）、誘導(dǎo)型NOS（iNOS/NOS II）和內(nèi)皮型NOS（eNOS/NOS III）[4]。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷一方面影響內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，使其解耦聯(lián)，導(dǎo)致一氧化氮生成減少，細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，在應(yīng)激損傷的后期誘導(dǎo)型一氧化氮合酶高表達(dá)，產(chǎn)生過(guò)量的一氧化氮，生成超氧陰離子，導(dǎo)致一氧化氮環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷信號(hào)通路受損；另一方面，內(nèi)皮的損傷會(huì)選擇性抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷降低，誘導(dǎo)增強(qiáng)縮血管反應(yīng)，加速新內(nèi)膜的病理性形成及血管重構(gòu)[5]。

支架置入術(shù)后，內(nèi)皮細(xì)胞始終處于損傷與抗損傷的過(guò)程中。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）參與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IAs）中血管內(nèi)皮修復(fù)已經(jīng)在臨床前和人體研究中得到證實(shí)：(1)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）水平的降低與IAs的發(fā)生有關(guān)；(2) EPCs被動(dòng)員到動(dòng)脈瘤壁上，在動(dòng)脈瘤修復(fù)和重構(gòu)中起作用；(3) EPCs促進(jìn)彈簧圈栓塞和FD術(shù)后的內(nèi)皮化。研究表明，EPCs是FD術(shù)后內(nèi)皮化的關(guān)鍵介質(zhì)。FD植入后，內(nèi)膜損傷觸發(fā)細(xì)胞因子的協(xié)同釋放,包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、基質(zhì)衍生因子1（SDF1）、一氧化氮、CXCR8和血管生成素-1。這些細(xì)胞因子刺激局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞（ECs）和平滑肌細(xì)胞（SMCs）的增殖，促進(jìn)EPCs向病變部位動(dòng)員[6-7]。

1.2 炎癥反應(yīng)

當(dāng)組織受到各種各樣的損傷時(shí)，炎癥反應(yīng)就會(huì)被觸發(fā)。這種反應(yīng)包括一系列事件，包括各種化學(xué)介質(zhì)的釋放和循環(huán)血細(xì)胞的募集（血小板和白細(xì)胞）到損傷部位及其隨后的激活[8]。支架植入后引起的機(jī)械性損傷是白細(xì)胞和血小板等炎癥反應(yīng)表達(dá)的先決條件，但炎癥反應(yīng)和持續(xù)可能與個(gè)體因素有關(guān)[9]。支架植入后，單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞被招募并浸潤(rùn)至支架植入部位。單核細(xì)胞通過(guò)趨化因子（如MCP-1）浸潤(rùn)至支架內(nèi)，分化為巨噬細(xì)胞。活化的巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），同時(shí)釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），這些因子進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，激活并促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）從中膜向內(nèi)膜遷移，導(dǎo)致內(nèi)膜增生；細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成和降解失衡，導(dǎo)致血管壁的重構(gòu)和狹窄導(dǎo)致血管重構(gòu)[10-11]。

1.3 平滑肌細(xì)胞（VSMCs）增殖和遷移

支架植入后，血管中膜（平滑肌細(xì)胞（VSMCs））和外膜對(duì)支架誘導(dǎo)的力學(xué)環(huán)境變化作出反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁重塑和力學(xué)性質(zhì)的顯著變化，如彈性模量[12-13]。支架擴(kuò)張導(dǎo)致內(nèi)皮剝脫，中膜平滑肌細(xì)胞（VSMCs）表型轉(zhuǎn)化（收縮型→合成型），促進(jìn)增殖、遷移及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分泌，引起血管纖維化和內(nèi)膜增生[14]。

2.顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的治療

2. 1 顱腦創(chuàng)傷患者的初始復(fù)蘇

2. 1. 1 氣道、通氣和血壓管理

推薦意見(jiàn)5：保持氣道通暢，避免患者發(fā)生低氧血癥或低血壓。對(duì)于腦疝患者，為了迅速緩解顱內(nèi)高壓，可考慮給予暫時(shí)性過(guò)度通氣（共識(shí)度：95. 9%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 8 項(xiàng)，其中 A 級(jí)證據(jù) 1 項(xiàng)，B 級(jí)證據(jù)5項(xiàng)，C級(jí)證據(jù)2項(xiàng)。

2. 1. 2 液體復(fù)蘇

推薦意見(jiàn) 6：使用等滲液（生理鹽水）進(jìn)行液體復(fù)蘇，且應(yīng)限制使用人工膠體液（共識(shí)度：98. 0%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 4 項(xiàng)，其中 A 級(jí)證據(jù) 2 項(xiàng) ，B級(jí)證據(jù)1項(xiàng) ，C級(jí)證據(jù)1項(xiàng) 。

2. 1. 3 體溫管理

推薦意見(jiàn) 7：盡早對(duì)低體溫患者進(jìn)行保溫或加溫以達(dá)到并維持正常體溫（共識(shí)度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 4 項(xiàng)，其中 A 級(jí)證據(jù) 1 項(xiàng)，B 級(jí)證據(jù)1項(xiàng)，C級(jí)證據(jù)2項(xiàng)。

2. 2 控制出血的外科干預(yù)

推薦意見(jiàn) 8：對(duì)于存在頭部活動(dòng)性出血或顱腦開(kāi)放傷持續(xù)出血的患者，應(yīng)立即采取外科干預(yù)措施以減少危及生命的出血。合并多發(fā)傷不能耐受大手術(shù)者，應(yīng)采取損害控制外科手術(shù)策略（共識(shí)度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

推薦意見(jiàn)9：在顱腦創(chuàng)傷術(shù)中止血時(shí)，可將局部止血?jiǎng)┡c其他外科措施結(jié)合使用以達(dá)到快速止血（共識(shí)度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù)2項(xiàng)，均為B級(jí)證據(jù)。

2. 3 出血和凝血功能障礙的初步處理

2. 3. 1 抗纖溶治療

推薦意見(jiàn)10：傷后急性期應(yīng)盡早使用氨甲環(huán)酸以降低纖溶亢進(jìn)（共識(shí)度：95. 9%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 5 項(xiàng)，其中 A 級(jí)證據(jù) 1 項(xiàng) ，B 級(jí)證據(jù)3項(xiàng) ，C級(jí)證據(jù)1項(xiàng) 。

2. 3. 2 輸血策略

推薦意見(jiàn) 11：對(duì)于出現(xiàn)大出血需要輸血的患者，可采用兩種策略：

1.FIB/冷沉淀與紅細(xì)胞聯(lián)合輸注；

2.如選擇血漿，以 1∶1 至 1∶2 的比例輸注新鮮冰凍血漿（FFP）或滅活的冰凍血漿與紅細(xì)胞。顱腦創(chuàng)傷患者應(yīng)維持 Hb在 70 g/L以上并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) Hb水平的變化（共識(shí)度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 8 項(xiàng)，其中 A 級(jí)證據(jù) 2 項(xiàng) ，B級(jí)證據(jù)3項(xiàng) ，C級(jí)證據(jù)3項(xiàng) 。

2. 4 目標(biāo)導(dǎo)向性凝血管理

2. 4. 1 凝血功能糾正策略

推薦意見(jiàn) 12：標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室凝血指標(biāo)［PT 和（或）APTT 延長(zhǎng)］和（或）血液黏彈性檢測(cè)提示凝血因子缺乏，可采用FFP或濃縮凝血因子的凝血糾正策略。其中FIB水平正常的凝血啟動(dòng)延遲者給予凝血酶原 復(fù)合物（PCC）或 FFP；單純低纖維蛋白原血癥者，使用 FIB濃縮物和（或）冷沉淀（共識(shí)度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù)14項(xiàng)，其中A級(jí)證據(jù)5項(xiàng) ， B級(jí)證據(jù)7項(xiàng) ，C級(jí)證據(jù)2項(xiàng) 。

2. 4. 2 血小板計(jì)數(shù)減少的糾正

推薦意見(jiàn)13：顱腦創(chuàng)傷患者血小板計(jì)數(shù)應(yīng)維持在 50×109 /L 以上。需要緊急手術(shù)干預(yù)者，有條件時(shí)應(yīng)積極輸注血小板（共識(shí)度：95. 9%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 5 項(xiàng)，其中 B 級(jí)證據(jù) 3 項(xiàng) ， C級(jí)證據(jù)2項(xiàng)。

2. 4. 3 低鈣血癥的糾正

推薦意見(jiàn) 14：輸血期間應(yīng)監(jiān)測(cè)鈣離子水平，對(duì)低鈣血癥患者可使用氯化鈣糾正（共識(shí)度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 3 項(xiàng)，其中 B 級(jí)證據(jù) 2 項(xiàng) ，C級(jí)證據(jù)1項(xiàng) 。

2. 4. 4 重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）的應(yīng)用

推薦意見(jiàn)15：對(duì)于出現(xiàn)難以糾正的凝血功能障礙和大出血患者，可嘗試使用rFⅦa（共識(shí)度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 2 項(xiàng)，其中 A 級(jí)證據(jù) 1 項(xiàng) ，B 級(jí)證據(jù)1項(xiàng)。

2. 5 抗栓藥物的逆轉(zhuǎn)

2. 5. 1 抗凝藥物的逆轉(zhuǎn)

推薦意見(jiàn) 16：早期使用 PCC 和維生素 K1 以緊急逆轉(zhuǎn)VKAs（共識(shí)度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

推薦意見(jiàn) 17：對(duì)于口服或懷疑口服Ⅹa 因子或Ⅱa 因子（凝血酶）抑制劑類抗凝藥的患者，應(yīng)測(cè)量血藥濃度。Ⅹa因子抑制劑可進(jìn)行特定試劑校準(zhǔn)的抗Ⅹa因子活性測(cè)量。凝血酶抑制劑可使用稀釋凝血酶時(shí)間測(cè)量血藥濃度或標(biāo)準(zhǔn)凝血酶時(shí)間定性評(píng)估是否用藥。如果存在危及生命的出血且無(wú)特異性拮抗劑，可靜脈輸注 PCC。凝血酶抑制劑可靜脈給予艾達(dá)賽珠單抗特定逆轉(zhuǎn)（共識(shí)度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 8 項(xiàng)，其中 A 級(jí)證據(jù) 2 項(xiàng)，B 級(jí)證據(jù)5項(xiàng) ，C級(jí)證據(jù)1項(xiàng) 。

2. 5. 2 抗血小板藥物的逆轉(zhuǎn)

推薦意見(jiàn)18：對(duì)于服用抗血小板藥物且需緊急開(kāi)顱手術(shù)的患者，可考慮輸注血小板。如無(wú)法及時(shí)獲得血小板，可考慮使用去氨加壓素（DDAVP）（共識(shí)度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 6 項(xiàng)，其中 A 級(jí)證據(jù) 2 項(xiàng) ，B級(jí)證據(jù)1項(xiàng)，C級(jí)證據(jù)3項(xiàng) 。

3 總結(jié)與說(shuō)明

顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的診治仍然是神經(jīng)外科醫(yī)師臨床實(shí)踐中面臨的巨大難題。顱腦創(chuàng)傷診治過(guò)程中早期、及時(shí)有效地控制出血和糾正凝血功能障礙對(duì)提高患者的救治成功率有著顯著影響。本共識(shí)從臨床實(shí)踐出發(fā)，就顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的診斷與治療給出多項(xiàng)關(guān)鍵性推薦意見(jiàn)，為臨床中顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的規(guī)范診治提供參考。本共識(shí)僅為專家學(xué)術(shù)性共識(shí)，在實(shí)施前應(yīng)根據(jù)患者的具體病情而定，不能作為法律依據(jù)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)及臨床實(shí)踐的不斷發(fā)展，未來(lái)還將出現(xiàn)更多有關(guān)顱腦創(chuàng)傷出血和凝血功能障礙管理的證據(jù)，本共識(shí)內(nèi)容也將做出相應(yīng)的更新。

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