《細(xì)胞》：真是妙?。∥覈茖W(xué)家發(fā)明全新mRNA療法平臺(tái)，可借病毒自己的蛋白酶特異性“引爆”受感染細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)廣譜抗病毒

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在人類與病毒的長期博弈中，宿主細(xì)胞進(jìn)化出了一種猛烈的防御機(jī)制——由Gasdermin（GSDM）蛋白家族介導(dǎo)的“細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）”。當(dāng)細(xì)胞感知到危險(xiǎn)時(shí)，GSDM蛋白會(huì)被激活并在細(xì)胞膜上打孔，導(dǎo)致細(xì)胞破裂死亡，同時(shí)釋放大量炎癥因子以警告免疫系統(tǒng)。

但這一機(jī)制卻并未被抗病毒治療有效利用，因?yàn)椴皇芸刂频腉SDM激活往往是有害的，例如在新冠病毒（SARS-CoV-2）或甲型流感病毒（IAV）感染中，過度的細(xì)胞焦亡會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的全身性炎癥風(fēng)暴和組織損傷。

那么有什么方法可以精準(zhǔn)地僅在被病毒感染的細(xì)胞中觸發(fā)細(xì)胞焦亡嗎？

今日，《細(xì)胞》雜志發(fā)表了來自軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院團(tuán)隊(duì)的論文，研究者們開發(fā)了一種名為病毒蛋白酶啟動(dòng)的細(xì)胞裂解性死亡激活劑（VIDA）的通用抗病毒mRNA療法平臺(tái)，該平臺(tái)通過特異性識(shí)別病毒生命周期中的核心蛋白酶，精準(zhǔn)誘導(dǎo)受感染細(xì)胞“自殺”并激活局部免疫，顛覆了傳統(tǒng)抗病毒藥物依賴抑制病毒復(fù)制的單一機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了一種高度安全且模塊化的“殺傷與警報(bào)（Kill-and-alert）”廣譜抗病毒新范式。

正常情況下，Gasdermin D（GSDMD）蛋白由宿主的caspase酶切割激活，釋放出具有膜打孔能力的N端片段（GSDMD?NT），從而導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂、細(xì)胞死亡。

研究者將其天然切割位點(diǎn)替換為特定病毒蛋白酶（如甲型肝炎病毒HAV 3C蛋白酶）的識(shí)別序列，使其可以在未感染時(shí)完全靜默，病毒感染后則被精準(zhǔn)激活，釋放GSDMD?NT引發(fā)焦亡，同時(shí)拉響免疫警報(bào)，激活DC、NK、T細(xì)胞等抗病毒網(wǎng)絡(luò)。這就是研究者所說的“殺傷與警報(bào)”。

多組學(xué)測序表明，在未感染的健康細(xì)胞中，VIDA處于完全靜默狀態(tài)，不會(huì)引起宿主轉(zhuǎn)錄組或蛋白質(zhì)組的異常波動(dòng)。在小鼠體內(nèi)連續(xù)8天注射VIDA mRNA-LNP，小鼠的肝功能（ALT/AST）、體重及各項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)均保持正常，無任何組織損傷。

接下來，研究者在經(jīng)典的Ifnar1-/-小鼠甲型肝炎病毒（HAV）感染模型中測試了VIDA的抗病毒效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠感染后當(dāng)天接受治療，相較對(duì)照組糞便中HAV RNA水平大幅下降了約100倍，肝臟中幾乎檢測不到病毒RNA陽性細(xì)胞，且肝臟轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）水平被完美控制在生理范圍內(nèi)；即使在感染確立后的第四天開始治療，VIDA仍能表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗病毒和肝臟保護(hù)作用。

研究者還將切割位點(diǎn)分別替換為寨卡病毒（ZIKV）的NS2B3蛋白酶和新冠病毒的NSP5主蛋白酶的識(shí)別序列，均能誘導(dǎo)相應(yīng)感染細(xì)胞的特異性死亡、削減病毒載量，證實(shí)了VIDA平臺(tái)的通用性。

鑒于病毒的自我進(jìn)化非?？欤芯空咭惨肓松墒紸I對(duì)VIDA設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化。以新冠病毒為例，AI設(shè)計(jì)的全新序列大幅提升了酶促轉(zhuǎn)化率，對(duì)病毒抑制超過90%，展現(xiàn)出了比野生型序列更好的抗病毒效力。

VIDA平臺(tái)的高度可編程性和模塊化特征，面對(duì)未來可能爆發(fā)的未知新型病毒威脅非常有優(yōu)勢，只需將新病毒的蛋白酶切割序列插入VIDA骨架，就能夠在極短時(shí)間內(nèi)開發(fā)出靶向該病毒的mRNA藥物，甚至可以將多個(gè)不同病毒的切割位點(diǎn)串聯(lián)，制成能夠抵抗多重感染或防止病毒突變逃逸的“多特異性”療法。

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參考資料：

[1]Li L, Yan XL, Wang HY, et al. Viral protease-initiated lytic cell death as a universal antiviral mRNA therapy. Cell. 2026;189:1-15. doi:10.1016/j.cell.2026.06.031

本文作者丨代絲雨