“沒有達(dá)到主要終點(diǎn)”，卻可能顛覆AD領(lǐng)域！渤健這款tau靶向藥的矛盾勝利

本周，倫敦阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC 2026）上點(diǎn)燃新爆點(diǎn)，一款來自渤健（Biogen）的小核酸藥diranersen或?qū)⒏淖儼柎暮Ｄ〉闹委煾窬帧?br/>

而爭議點(diǎn)是，這款藥物延緩認(rèn)知衰退的療效與已獲批藥物相當(dāng)，公司股價卻大幅下挫。當(dāng)日開盤后，渤健股價已下跌約8.4%。股價下跌的核心原因，是市場對diranersen的Celia II期臨床試驗結(jié)果感到困惑。

這項試驗的主要終點(diǎn)，是基于“劑量越高、藥效越好”的劑量依賴性規(guī)律預(yù)設(shè)的。但最終結(jié)果和預(yù)期完全相反，療效最突出的反而是最低的60mg劑量組（該劑量每半年經(jīng)腦脊液輸注一次）。正因為實際數(shù)據(jù)不符合預(yù)設(shè)的劑量依賴評判標(biāo)準(zhǔn)，試驗才沒能達(dá)到原定的主要終點(diǎn)。

diranersen是一種反義寡核苷酸藥物，可與編碼tau蛋白的信使RNA（mRNA）模板結(jié)合。在阿爾茨海默病的致病機(jī)制中，tau蛋白與β-淀粉樣蛋白斑塊是兩大核心致病病理標(biāo)志。

過去二十年里，阿爾茨海默病藥物研發(fā)幾乎被“淀粉樣蛋白假說”主導(dǎo)，包括渤健自己聯(lián)合開發(fā)的Leqembi也是這一路線的代表產(chǎn)品之一。如果tau靶向路線真的能走通，這將是繼淀粉樣蛋白療法之后，阿爾茨海默病治療領(lǐng)域最重要的范式轉(zhuǎn)移之一。

tau全稱微管相關(guān)蛋白tau，是天然存在于人體神經(jīng)元（神經(jīng)細(xì)胞）內(nèi)的功能性蛋白，核心生理作用是結(jié)合神經(jīng)元內(nèi)部的微管結(jié)構(gòu)，維持神經(jīng)細(xì)胞骨架穩(wěn)定，保障神經(jīng)元內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)、生物信號的正常運(yùn)輸，是神經(jīng)細(xì)胞正常運(yùn)作的必需蛋白。

在阿爾茨海默病的病理進(jìn)程中，tau蛋白會發(fā)生過度磷酸化、錯誤折疊，失去穩(wěn)定微管的正常功能，還會在神經(jīng)元內(nèi)部聚集形成不溶性的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）。

7月14日，渤健管理層出席投資者電話會議，就公司抗tau蛋白靶向阿爾茨海默病候選藥物diranersen的II期試驗數(shù)據(jù)作出回應(yīng)說明。

對渤健而言，本次試驗結(jié)果邏輯清晰，明確支撐公司快速推進(jìn)關(guān)鍵性III期臨床試驗的規(guī)劃。

diranersen是全球首款成功降低腦內(nèi)tau蛋白水平、同時延緩阿爾茨海默病進(jìn)行性認(rèn)知衰退的抗tau候選藥物。此外，該藥的療效與渤健已上市的Leqembi（侖卡奈單抗），以及禮來的Kisunla（多納奈單抗）等抗淀粉樣蛋白抗體相當(dāng)，但給藥頻率更低，且無引發(fā)危險性腦出血的風(fēng)險。

渤健研發(fā)負(fù)責(zé)人Priya Singhal博士在電話會議中表示：“Celia研究的數(shù)據(jù)在多個維度上都具備開創(chuàng)性意義。我們看好diranersen的整體潛力，它有望成為首款用于早期阿爾茨海默病的tau靶向藥物。”

阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會（ADDF）臨時首席科學(xué)官Laura Nisenbaum博士在公開聲明中表示，盡管缺乏劑量依賴性效應(yīng)這一點(diǎn)給III期試驗設(shè)計“帶來了關(guān)鍵疑問”，但本次數(shù)據(jù)首次證實“tau靶向藥物可同時產(chǎn)生明確的生物標(biāo)志物效應(yīng)與臨床獲益信號”。

此外，未達(dá)主要終點(diǎn)源于試驗設(shè)計假設(shè)偏差，而非藥物療效問題。本次II期試驗所有劑量組療效均優(yōu)于安慰劑，數(shù)據(jù)充分驗證了tau靶向治療的臨床價值，同時直接鎖定了III期試驗的潛在最優(yōu)劑量。

渤健安撫投資者擔(dān)憂的舉措似乎略有成效。電話會議開始時，公司股價為每股191.34美元；會議結(jié)束45分鐘后，即美國東部時間下午1點(diǎn)45分，股價已穩(wěn)步回升至194.87美元。

從華爾街角度來看，這款潛在同類首創(chuàng)藥物契合阿爾茨海默病聯(lián)合治療的核心發(fā)展方向，長期商業(yè)與臨床價值充足。

diranersen的原研廠商是Ionis。目前全球已獲批上市超35款小核酸產(chǎn)品，技術(shù)主要包括反義寡核苷酸(ASO)、siRNA，產(chǎn)品主要來自三大廠商：Alynlam、Ionis、Sarepta。

2018年渤健與Ionis簽訂總金額10億美元的泛神經(jīng)系統(tǒng)疾病戰(zhàn)略合作協(xié)議，渤健支付3.75億美元首付款，同時以約25%的溢價出資6.25億美元入股Ionis，獲得Ionis反義寡核苷酸（ASO）技術(shù)平臺下神經(jīng)領(lǐng)域在研項目的獨(dú)家許可選擇權(quán)；Ionis負(fù)責(zé)藥物的早期發(fā)現(xiàn)與初步概念驗證，渤健可在項目達(dá)到預(yù)設(shè)研發(fā)節(jié)點(diǎn)后行權(quán)，接手全球開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益，并支付后續(xù)里程碑付款與銷售分成。

在該合作框架下，2019年渤健從Ionis手中獲取diranersen的全球獨(dú)家、帶特許權(quán)的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益，補(bǔ)充了其原本以抗淀粉樣蛋白抗體為主的AD管線布局。

2025年，美國FDA授予diranersen治療阿爾茨海默病的快速通道資格，加速審評通道落地；有望成為全球首款用于早期阿爾茨海默病的tau靶向藥物。