虛擬細胞正迎來AlphaFold時刻！多尺度預測復雜細胞生物學，指導疾病治療，顛覆藥物研發

編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

能夠預測細胞在不同尺度和生物學情境下的行為的虛擬細胞（Virtual Cell）模型，正迅速成為藥物發現領域的新前沿。

近日，著名科技媒體GEN以：Virtual Cells Go Multiscale to Predict Complex Biology 為題，報道了虛擬細胞賽道的幾家代表性公司和研究機構。

Chan Zuckerberg Biohub 的人工智能與工程副總裁Tom Sercu博士以一位研究罕見自身免疫性疾病的臨床科學家為例，說明了 AI 模型如何重塑轉化醫學——研究人員可從患者的基因組出發，利用虛擬細胞預測主要免疫細胞類型在疾病狀態與健康狀態下的行為差異。這一成果為靶點發現、作用機制研究、患者分層、毒性預測以及治療藥物開發提供了寶貴的工具。

然而，構建一個虛擬細胞并非易事。

Tom Sercu博士表示，生物學中的變革性 AI 并非僅源于算法，而是來自于在大規模、高質量且公開可獲取的數據集上訓練模型。為了捕捉復雜的生物學現象，這些數據必須涵蓋不同的模型系統和生物體、干預與觀察方法，以及多樣的細胞狀態。

為支持這一使命，Chan Zuckerberg Biohub 于今年 4 月份宣布，向虛擬生物學計劃（Virtual Biology Initiative）投入5 億美元。這項為期五年的計劃將加速開發推動虛擬細胞模型所需的技術和多模態數據集。

類似于過去五十年間在蛋白質數據庫（PDB）中積累的超過 25.3 萬個實驗測定的蛋白質分子結構，成為AlphaFold預測蛋白質結構的基礎訓練數據，Tom Sercu博士認為，細胞生物學也正面臨類似的轉折時刻——我們目前還沒有細胞領域的蛋白質數據庫（PDB）的等效資源，而虛擬生物學計劃旨在改變這一現狀。

如今的虛擬細胞開發者正在反思，這些模型需要具備哪些條件才能預測復雜的生物學現象，并徹底革新藥物發現。

在虛擬細胞研究領域，大多數情況下將虛擬細胞定義為能夠預測擾動如何在不同細胞環境中改變基因表達的轉錄組模型。

在日益擁擠的虛擬細胞賽道，Arc 研究所推出的首款虛擬細胞模型——STATE，能夠預測干細胞、癌細胞和免疫細胞對藥物、細胞因子或基因擾動的反應。今年 3 月，種子輪融資即獲得 10 億美元資金的Xaira Therapeutics（由諾獎得主、蛋白質設計先驅David Baker教授創立）發布了X-Cell，這是虛擬細胞領域首個規模法則（Scaling Law）驗證模型，參數量高達 49 億。這些虛擬細胞模型通過在因果單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）數據上進行訓練，實現對未見的生物學情境的泛化。

為了訓練 X-Cell，Xaira 在初期投入了大量時間，構建了該公司所稱的“有史以來規模最大的全基因組 CRISPRi 擾動測序數據集”，該數據集名為 X-Atlas/Pisces，包含來自 7 項篩選實驗和 16 種生物學背景下的 2560 萬個細胞。

合成生物學公司 Ginkgo Bioworks 旗下 AI 平臺 Ginkgo Datapoints 的研究方向，則側重于 Bulk 轉錄組（即獲取群體平均基因表達水平），而非單細胞方法。Ginkgo Datapoints 總經理John Androsavich博士表示，就像模型從訓練數據的多樣性中獲益一樣，我們整個行業也受益于方法上的多樣性，Ginkgo Datapoints 團隊采用高通量自動化技術，創建多樣化的生物數據集，包括細胞擾動、抗體可開發性以及 ADME 小分子可開發性數據，以支持生命科學合作伙伴的 AI 模型訓練。

今年 3 月，Ginkgo Datapoints 發布了虛擬細胞藥理學計劃（Virtual Cell Pharmacology Initiative，VCPI）的首批數據。該研究利用 DRUG-seq（一種可擴展的陣列轉錄組學檢測技術），用于測量化學干擾效應，對約 2280 種小分子進行了完整的劑量反應譜分析。

盡管單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）的熱潮主要源于對規模的追求，但 Arc 研究所核心研究員Hani Goodarzi博士指出：細胞不僅僅是它的 RNA，而是一個復雜系統，其特性不僅由基因表達決定，還受到蛋白質豐度、染色質狀態、空間組織、代謝以及翻譯后調控等多層次生物學因素的影響。一個有用的類比來自大語言模型（LLM），它們之所以變得強大，是因為文本為訓練數萬億個標記提供了極其可擴展的載體。然而，僅靠文本并不能完整地代表人類交流。這提醒了我們，并不是一種模態就永遠足夠，而是當訓練語料庫足夠大時，單一的高質量、可擴展的模態就能支持通用表示。

GenBio AI的聯合創始人兼首席科學官Emma Lundberg博士，則對虛擬細胞領域的“路燈效應”感到擔憂：我們正在擴大那些我們能夠做到的事情，而不一定是那些我們應該做的事情。

GenBio AI 致力于開發跨越多尺度生物學的世界模型。該公司所謂的“AI 驅動的數字生命體”（AI-Driven Digital Organism）專注于在從分子層面到調控網絡的各個尺度上，進行嵌入、分詞和模型訓練，而非局限于單一數據模態。GenBio AI 不依賴內部數據生成，而是聚焦于公共數據和合作伙伴關系，以推動其模型的發展。

GenBio 的虛擬細胞世界模型，可幫助生物學家探索細胞和分子特征，模擬擾動如何在不同模態和尺度上重塑細胞狀態，并設計用于更精準靶向的小分子和大分子。

Emma Lundberg博士認為，模型可以指導該領域選擇應關注的數據類型。例如，整合了生物學先驗知識（例如蛋白-蛋白相互作用）的模型，可在預測性能上實現顯著提升。

空間和時間數據還能捕捉到僅靠序列數據無法解析的生物功能關鍵維度。根據人類蛋白質圖譜顯示，約 60% 的人類基因編碼的蛋白質會定位在多個細胞區室中，通常根據所處環境執行不同的功能。

早在 2023 年 5 月，Emma Lundberg博士在預印本平臺 bioRxiv 上發布了一篇研究論文，介紹了一個深度生成模型——ProtiCelli，其能夠可視化單個細胞內幾乎整個蛋白質組的空間分布。該模型基于人類蛋白質圖譜中的 123 萬張圖像進行訓練，能夠模擬 12800 種人類蛋白質的顯微鏡圖像，并可推廣至訓練數據中未包含的細胞類型和藥物干擾情況。

Cellular Intelligence公司正在開發一種通用型虛擬細胞信號轉導模型，旨在模擬細胞狀態隨時間的變化，以拓展再生醫學的可能性。通過學習調控細胞分化的信號序列背后的“語法”，這些模型有望實現按需生成任意類型的細胞。

已知的人類細胞類型中，不到百分之一能夠可靠地用于細胞治療的下游應用。由于僅有 20 條基本的分子信號通路可產生成千上萬種細胞狀態，研究人員在設計特定細胞類型時面臨著難以想象的巨大搜索空間。

Cellular Intelligence公司 CEO 兼聯合創始人Micha Breakstone表示，我們發現或優化的每一個細胞都會開啟大量潛在應用，人們可能需要花費十年時間和數千萬美元，通過反復試錯來區分一種新的細胞類型；而我們可以像AlphaFold解決蛋白質折疊難題那樣，一舉解決這個問題。

Cellular Intelligence公司的平臺采用了一種半透性膠囊技術，可選擇性地保留細胞和大分子分析物，同時允許培養基、酶和試劑自由進入。該方法實現了將活細胞培養與全基因組讀數相結合的高通量檢測。通過并行測試數百萬種隨時間變化的信號組合，對人類干細胞分化進行研究，其效率比傳統方法高出 1000 倍。

今年 5 月，Cellular Intelligence公司在與制藥巨頭諾和諾德達成合作，收購了諾和諾德的已獲得快速通道資格的帕金森病異體細胞治療項目 STEM-PD，從而成為一家具備 2 期臨床試驗準備條件的 AI 驅動公司，該公司的虛擬細胞信號轉導模型將用于解決 protocol 開發問題，而這一環節正是阻礙細胞療法實現臨床突破的最大障礙之一。

Micha Breakstone表示，諾和諾德選擇Cellular Intelligence作為合適的合作伙伴，是因為復雜的細胞治療項目面臨的下一個重大挑戰不僅在于生物學，更在于生產規模擴大、可比性、臨床物流以及商業化準備。

隨著虛擬細胞模型的多樣性拓展了復雜生物學的新維度，每一種方法都朝著臨床應用邁出了更近的一步。

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