汪凱教授｜卒中后失眠治療如何破局？DORA的精準調控與臨床價值

*僅供醫學專業人士閱讀參考

從機制到治療，DORA為卒中相關失眠帶來新期待

卒中與失眠之間，并非簡單的“卒中后睡不好覺”，而是互為因果、彼此加劇的惡性循環。卒中可直接損傷特定腦區而誘發失眠，失眠又通過加重氧化應激與炎癥反應，阻礙神經功能恢復，增加復發風險。全球近半數卒中患者深陷這一困境，卻長期被臨床忽視[1]。這一“隱形枷鎖”制約著患者的康復進程與生活質量，亟需引起臨床干預。

為此，“醫學界神經病學頻道”特邀安徽醫科大學第一附屬醫院汪凱教授，圍繞卒中相關失眠的流行病學、病理機制、傳統藥物局限性，以及以達利雷生為代表的新型雙食欲素受體拮抗劑（DORA）藥物的臨床價值展開深度探討，為卒中后失眠管理提供新思路。

卒中后失眠：“沉默的流行病”

卒中相關失眠是一種普遍的非運動性并發癥。2024年一項匯總了全球21項研究的薈萃分析顯示，卒中患者中失眠的發生率高達49.31%[1]，這意味著每兩位卒中患者中就可能有一位正經歷著失眠的困擾。

我國ICONS研究數據進一步證實，卒中后2周至12個月不同時間點的睡眠障礙發生率均處于高位[2]。另一項涵蓋279項前瞻性隊列的系統綜述亦指出，睡眠障礙以59.9%的合并患病率居卒中后非運動并發癥之首[3]，甚至高于認知障礙與抑郁。汪凱教授強調，這些數據提示我國卒中相關失眠的實際負擔很可能比臨床感知的更為嚴峻。

談及失眠與卒中的雙向影響，汪凱教授指出，卒中可通過破壞特定腦區直接引發睡眠障礙，而失眠可通過激活交感神經與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，加劇氧化應激和神經炎癥，同時下調腦源性神經營養因子，損害突觸的形成與功能連接[4]。兩者相互影響，形成一種亟待臨床干預的惡性循環。

真實世界研究同樣佐證失眠對卒中的影響。在神經功能恢復層面，PRIOD研究對698例腦血管病患者隨訪5年發現，存在主觀性失眠者發生功能殘疾的風險為非失眠人群的1.64 倍（P=0.013）[5]。中國國家卒中登記第三期（CNSR-III）納入2266例急性缺血性卒中及短暫性腦缺血發作（TIA）患者，結果顯示卒中前睡眠質量不佳人群1年全因死亡風險升高3.73倍，不良功能預后風險升高2.15倍[6]。上述研究一致表明，失眠不僅是卒中高發并發癥，更是損害患者遠期預后的獨立危險因素。

DORA精準靶向食欲素系統，為卒中失眠治療破局

卒中患者失眠用藥面臨多重特殊性。超過60%的卒中患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA），傳統苯二氮?類藥物因中樞抑制與肌肉松弛作用，可進一步加重上氣道塌陷和呼吸抑制[7]；使老年患者跌倒風險增加2倍以上[8]，對伴有運動功能障礙的康復期患者可能造成骨折等二次傷害；還可加重認知損害與復發風險[7]，且存在依賴和肌松作用影響運動功能恢復等問題。

基于傳統鎮靜安眠藥上述局限，卒中患者的失眠管理需要全新的治療思路。汪凱教授指出，以達利雷生為代表的DORA為此提供了突破性選擇。其作用機制與傳統藥物有本質區別：達利雷生并非“強制”抑制中樞神經系統，而是精準靶向調控睡眠-覺醒節律的關鍵開關——食欲素系統，通過可逆性地阻斷食欲素與受體的結合來抑制過度覺醒，在改善入睡的同時保持睡眠連續性[9]。

國際Ⅲ期研究顯示，達利雷生能顯著縮短入睡潛伏期，減少夜間覺醒、延長總睡眠時間[10]。約6~8小時的半衰期使其療效能夠覆蓋整夜，又在清晨迅速解離，最大限度減少日間功能殘留效應[11]，有助于維持警覺性和認知功能[10]。在確保睡眠改善療效的前提下，達利雷生針對高風險人群的優勢同樣突出：65歲以上老年患者跌倒發生率低于安慰劑[10]；在合并OSA的患者中，呼吸暫停低通氣指數、夜間血氧飽和度均未發生具有臨床意義的惡化[12,13]。這些特征使達利雷生高度契合卒中患者的復雜需求，真正兼顧夜間安眠與日間安全。

規范化診療任重道遠，多模式長期化干預是未來方向

DORA的出現為臨床提供了新選擇，但藥物之外，規范化診療體系的建設同樣重要。當前卒中相關失眠的規范化診療主要面臨認知不足、評估不規范、治療手段局限等多重挑戰，在采訪的最后，汪凱教授就此分享了自己的思考：一是將睡眠評估納入卒中管理常規流程，通過詢問入睡難易、夜間覺醒、日間疲憊、打鼾四大核心問題快速初篩高危人群；二是注重鑒別診斷，必要時借助量表或多導睡眠監測等手段精準評估，為個體化治療提供依據；三是建立“多模式、長期化”干預策略，將認知行為療法等非藥物手段與安全的藥物治療結合。

談及未來，汪凱教授期待DORA類藥物在卒中相關失眠中的應用規范逐步完善，多學科協作團隊得以建立，患者教育與社會支持進一步強化，讓睡眠管理真正融入卒中全流程康復體系，助力每一位患者獲得更好的恢復與生活質量。

結語

卒中相關失眠是臨床高發卻長期被忽視的重要非運動性并發癥，其以惡性循環的方式嚴重影響著患者的康復進程。傳統失眠藥物因肌松作用、呼吸抑制、認知損害等多重局限，在卒中患者中的應用捉襟見肘。以達利雷生為代表的DORA，精準靶向食欲素這一睡眠-覺醒節律的核心調控開關，在改善夜間睡眠的同時兼顧日間功能，且不損害呼吸與認知功能、不增加跌倒風險，為卒中相關失眠藥物治療提供了全新的、更安全的選擇。

專家簡介

汪凱 教授

主任醫師

安徽醫科大學第一附屬醫院

• 長江學者特聘教授；萬人計劃領軍人才；百千萬人才工程國家級人選。 獲吳階平-保羅 楊森獎，中國杰出神經內科醫師--學術成就獎，安徽省高端人才引育行動項目杰出人才；安徽醫科大學學位評定委員會副主席；安徽醫科大學神經病學系主任；安徽省“神經精神疾病與心理健康”協同創新中心主任；“認知與神經精神疾病”安徽省重點實驗室主任

• 擔任中國醫師協會神經內科醫師分會副會長；中國卒中學會血管性認知障礙分會主任委員；中國神經科學會神經退行性疾病分會副主委；中華醫學會神經病學分會神經心理學和行為神經病學組組長；安徽省醫師協會神經內科分會主任委員；Neuroscience Bulletin 副主編等任職。主持國家自然科學基金10項（重大項目、重點項目、聯合重點各1項）

• 國家重點研發計劃2項。論文在Nature Genetics, Nature Neuroscience, Nature Communication，Nature Mental Health, PNAS,Science Bulletin, JAMA, JAMA Network Open, European Heart Journal, Neurology, Radiology, Stroke等SCI雜志發表408篇，其中第一/通訊作者294篇。獲省科技進步一、二等獎各2項，中華醫學科技一、二等獎各1項。

參考文獻：

[1]Yang J, Lin A, Tan Q, et al. Development of insomnia in patients with stroke: A systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One. 2024;19(4):e0297941.

[2]Baylan S, Griffiths S, Grant N, et al. Incidence and prevalence of post-stroke insomnia: A systematic review and meta-analysis[J]. Sleep Medicine Reviews, 2020, 49: 101222.

[3]Ozkan H, Ambler G, Esmail T, et al. Prevalence, trajectory, and factors associated with patient-reported nonmotor outcomes after stroke: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Network Open, 2025, 8(2): e2457447.

[4]Duss SB, Brill AK, Bargiotas P, et al. Sleep-wake disorders in stroke-increased stroke risk and deteriorated recovery? An evaluation on the necessity for prevention and treatment[J]. Current Neurology and Neuroscience Reports, 2018, 18(10): 72.

[5]李麗君, 張寧, 陳琦, 等. 主觀性失眠與腦血管病慢性期功能預后的關系研究：基于多中心前瞻性研究的事后分析[J]. 中國卒中雜志, 2024, 19(7): 815-821.

[6]Dong J, Wang S, Yang Y, et al. Pre-stroke subjective sleep quality predicts 1-year clinical outcomes in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a national cohort study[J]. Sleep Med, 2025, 136: 106829.

[7]卒中相關睡眠障礙評估與管理中國專家共識 2023[J]. 中國卒中雜志, 2023, 18(2): 221-239.

[8]Amari D T, Juday T, Frech F H, et al. Falls, healthcare resources and costs in older adults with insomnia treated with zolpidem, trazodone, or benzodiazepines[J]. BMC Geriatrics, 2022, 22(1): 484.

[9]Muehlan C, Zuiker R, Peeters P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the dual orexin receptor antagonist daridorexant in Japanese and Caucasian subjects[J]. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2020, 40(2): 157-166.

[10]Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials[J]. Lancet Neurology, 2022, 21(2): 125-139.

[11]Muehlan C, Heuberger J, Juif P E, et al. Accelerated development of the dual orexin receptor antagonist ACT-541468: integration of a microtracer in a first-in-human study[J]. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2018, 104(5): 1022-1029.

[12] Boof M L, Dingemanse J, Lederer K, et al. Effect of the new dual orexin receptor antagonist daridorexant on nighttime respiratory function and sleep in patients with mild and moderate obstructive sleep apnea[J]. Sleep, 2021, 44(6): zsaa275.

[13]Fietze I, Boof M L, Lederer K, et al. Daridorexant in severe obstructive sleep apnea: Effects on sleep-disordered breathing and sleep[J]. Sleep, 2026. DOI: 10.1093/sleep/zsag145.

此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場